İzleyiciler

30 Ekim 2017 Pazartesi

SİROZLU HASTALARDA PORTAL VEN TROMBOZU-1


PVT, portal ven gövdesinin parsiyel veya tamamen kan pıhtısıyla tıkanmasıdır. Bu tıkanma sağ veya sol intrahepatik dalları da kapsayabilir. Süperior mezenterik veya Splenik venlere kadar da uzanım olabilir.
Sirotik hastalarda portal ven trombozunun prevalansı %0,6-26 arasında değişmektedir. Yeni tanı konulmuş Child-Pugh A ve B hastalarda, 1 ve 5 yıl sonra bildirilmiş PVT insidansı sırasıyla %4,6 ve % 10,7’dir.  Hastalığın ağırlığıyla birlikte PVT görülme riski de artar. KC-Tx adaylarında %25, HCC’li hastalarda %35’e kadar görülür.
PVT’un, sirozlu hastaların gidişatında büyük etkisi yoktur. KC Tx yapılan hastaların 90 günlük mortalitelerinin değerlendirilmesinde PVT olan hastaların olamyanlara göre daha fazla mortalite ve greft kaybıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Hastaların %75 kadarında progresyon olmadığı ya da rezolüsyon olduğu bildirilmiştir.
PVT varlığını predikte edebilmek için bazı faktörler önerilmiştir. Bunlar: Child B veya C evre, daha önce rezolüsyona uğramiş PVT öyküsü, ilişkili protrombotik risk faktörlerinin varlığı, büyük portosistemik kollateraller, HCC, sistemik venöz tromboz öyküsü, yakınlarda abdominal cerrahi, endoskopik girişim veya invaziv araştırma öyküsü ve portal akım hızının< 15cm/saniye olmasıdır.
Klinik
Sirotik hastalarda PVT, sıklıkla klinik bulgu vermez ve HCC için yapılan rutin USG taramaları sırasında tesadüfen fark edilir. Geriye kalan hastalarda ise ciddi hayatı tehdit edici komplikasyonlarla beraber olabilir.
Akut PVT’de abdominal semptomlar (ağrı, iştah kaybı, bulantı, kusma, diyare) ve ateş daha sıktır. Kronik PVT’de ise özefagiyal varisler ve hemoraji daha sık görülür.
Akut abdominal ağrı, çoğunlukla, trombozun mezenterik venleri tutması neticesinde intestinal iskemi veya enfarkt sebebiyle oluşmaktadır.
Akut PVT kliniği, trombüsün uzanımıyla ilişki içerisindedir. Mezenterik ven ve dallarının olaya katılması intestinal iskemi ve infarkta yol açabilir. İnfarktın %60’lık bir mortalitesi vardır.
Kronik PVT’unun klinik prezentasyonu sıklıkla sonuçları olan portal hipertansiyon, gastroözefagiyal varisler, GİS kanama, splenomegali ve hipersplenizmle karakterizedir.
Kronik PVT’u olan sirotik hastalar, PVT’si olmayan sirotik hastalara göre daha fazla varis kanaması riski altındalar gibi görünmektedir.
Şu ana kadar yapılan çalışmalar PVT’ndaki progrsyonun artmış mortaliteyle ilişkili olmadığı yönünde sonuçlanmıştır.
Tanı
Tanıda ilk seçenek yöntem Doppler USG’dir. Portal ven içindeki trombüs solid izoekoik ya da hiperekiok materyaller olarak görüntülenebilir. Doppler USG’yle trombozun kısmi ya da tam olup olmadığı net olarak söylenebilir. Portal bir kavernom tespiti (paraportal damarlanma) PVT lehinedir.
Portal vendeki kan akımı renkli Dopppler incelemeyle, pulsed wave USG’yle veya alternatif olarak kontrastlı USG (CEUS) ile değerlendirilebilir. Kontrastlı USG, portal kan akımının tetkik edilemediği veya hızının düştüğü durumlarda daha güvenilir sonuçlar verebilir.
Kontrastlı BT veya MRI’ın özellikle portal ven fazları tanıyı tamamlamak için kullanılır. Yanı sıra, USG ile görülmeme ihtimali olan venöz dallanmalardaki trombüsü göstermek amaçlı, intestinal enfarkt tarzı olası komplikasyonları göstermek için kullanılabilirler.
HCC’li hastalarda portal vene olası bir tümör invazyonunun dışlanması gereklidir.  Bazı özellikler bu ayrıma yardımcı olabilir: portal venin çapı (>23 mm), inratrombotik arteriyel neovaskülarizasyon ve kontrast enjeksiyonunun arteriyel fazında (BT veya CEUS) endolüminal materyalde artış olması gibi. BT’nin yanı sıra CEUS’da malign PVT tanısında faydalıdır.
PVT tanındığı zaman protrombotik koşullarında gözden geçirilmesi gerekir. Klasik koagülasyon testleri (PT ve aPTT) siroz koşullarlında yanıltıcı olabilir. Trombin generation asseys (TGA) ve tromboelastometri kullanımı daha iyi bilgi verir. Bununla beraber klinik kullanımlarıyla ilgili oturmuş bir uzlaşı oluşmamıştır.
Güncel Baveno kılavuzları uyarınca tüm kronik PVT’lu sirozlu hastalar gastroözefagiyal varisler açısından endoskopiye tabi tutulmalıdır.
Risk faktörleri
PVT patogenezi multifaktöriyeldir. Hiperkoagülabilite, portal kan akımı hızında azalma ve vasküler endoteliyal lezyonlar ana risk faktörüdürler. Hiperkoagülabilite F8 seviyeleri ile protein C arasındaki oranın artışı olarak tarif edilebilir.
Önerilen trombofili testleri: protein C aktivitesi, protein S aktivitesi, antitrombin aktivitesi, F5-Leiden gen mutasyonu (G1691A), APC oranı, protrombin gen mutasyonu (G20210A), metilentetrahidrofolat redüktaz C677T mutasyonu, PNH, transglutaminaz antikorları, Behcet hastalığı klinik araştırması, miyeloproliferatif hastalıklar (JAK2 V617F mutasyonu, Calretikulin exon 9 mutasyonu, K.İ. biyopsisi), Antifosfolipid sendromu (antikardiyolipin antikorları, anti-beta2 glikoprotein antikorları ve LA)
PVT’u olan sirotik hastaların 2/3’sinden fazlasında kalıtsal trombofilik bir hastalığı tespit edilebilir.
Protrombin gen mutasyonu (G20210A), PVT geliştirme açısından 5 kat kadar daha riskli olarak tespit edilmiştir.
Portal venöz akım hızının Doppler USG’de saniyede 15 cm’nin altına düşmesi PVT için anlamlı bir prediktif faktördür.
Nonselektif beta-blokör (NSBB) kullanımı da portal akımı azaltmak suretiyle PVT gelişimine katkı yapabilir.
Ek olarak, portosistemik kollaterallerin oluşumu da portal venin hemodinamik parametrelerini olumsuz negatif olarak etkiler. En büyük kollateralde akım hacminin 400ml/dk’dan daha fazla, ve kan akım hızının 10cm/sn’den daha fazla olması PVT oluşumuyla korelasyon içindedir.
PVT gelişimi, KC hastalığının şiddetiyle ilişkili gibi görünmektedir, zira sıklıkla ileri evrelerde tespit edilmektedir. Ama bunu doğrulamayan çalışmalar da vardır.
Sirozlu hastalarda VWF, p-selektin ve izoprostanlar gibi endoteliyal disfonksiyon belirteçlerinin upregüle olduğuna dair kanıtlar vardır.
PVT sebepleri arasında siroz olduğu kadar neoplastik invazyon da önemli yer tutar.
İnflamatuvar durumlar da PVT gelişimiyle ilişkili bulunmuştur. Bunlar arasında abdominal enfeksiyonlar da (spontan bakteriyel peritonit, divertikülit, Kolesistit, Pankreatit, appendisit vs) vardır.
Sirozun etiyolojisinin PVT gelişimindeki rolü yeterince araştırılmış değildir.

Primer profilaksi
Primer profilakside kullanılan LMWH (enoksaparin)’ın sadece PVT’den korumayıp, bakteriyel translokasyonu ve KC dekompanzasyonunu azalttığı yönde çalışma veirisi vardır. Koagülasyon kaskadının mikrotrombüsler ve doku iskemisi yoluyla intrahepatik fibrinogenezde etkisi olduğu, bunun da hepatik stellat hücreleri aktive ettiği, enoksaparinin ise hepatik vasküler direnci azaltarak deneysel modellerde hepatik stellat hücrelerinin aktivasyonundan koruyucu özellikte olduğu ve fibrinogenezi azalttığı fikri ileri sürülmektedir.
Primer profilakside antikoagülasyon yıllardır yapılmadı. Bugünki bulgular ışığında aslında nonsirotik hastalar gibi gerekirse DVT profilaksisi yapılmalıdır, ancak henüz kılavuzlarda yerini almamıştır.
Tedavi
Günümüzdeki tedavi kılavuzları RCT’lerden ziyade uzmanların fikirlerine dayanmaktadır.
Antikoagülasyon:
K vitamini antagonistleri, LMWH ve DOAC’lar (Direkt acting Oral AntiCoagulants) PVT tedavisinde kullanılan antikoagülanlardır.
Baveno 6 konsensusu uyarınca antikoagülasyon, ana portal gövdede trombüsü olan veya progresif büyüyen trombüsü olan potansiyel transplantasyon adayları için düşünülmelidir. Böylece KC transplantasyonu hızlandırmak ve posttransplant mortalite ve morbidite azaltılmak amaçlanır.
Transplant durumunda olmayan adaylar için henüz bir konsensus yoktur.
Antikoagülasyonun güvenliği ve etkinliği esasen toplamda 176 hastayı içeren 5 çalışmaya dayandırılmaktadır ki buradaki PVT’lu hastaların çoğu da parsiyel PVT’dur.
Hastaların %8-50’sinde tedaviyle komplet tromboz rezolüsyonu bildirilmiştir. Parsiyel remisyon oranları ise %33-45 olarak bildirilmiştir. Trombüs progresyonu %10’dan az olarak bulunmuştur.
PVT başlangıcından sonra antikoagülasyonun geç  (>6 ay) başlatılması rekanalizasyon başarısızlığıyla koreledir.
LMWH başlanılmasıyla kanama epizotu gelişmesi oranı bu 5 çalışmada %5 olarak bulunmuştur.
K vitamini antagonistleri ve LMWH çalışmalarda güvenli ve etkin olarak bulunmuştur. Uzun dönem etkilerinin ise sirotik hastalarda yeterli verisi yoktur.

Antikoagülasyon yapılırken esas korkulan kanamaya neden olmaktır. Bu nedenle Baveno kılavuzları Antikoagülasyon öncesi varis kanaması için profilaksinin başlatılmasını önermektedir. Burada önemli bir nokta: Antikoagülasyon altında üst GİS kanaması geçirmiş hastaların 5 haftalık tedavi başarısızlığı veya 6 haftalık mortalitesinde herhangi bir artış gözlemlenmemiş olmasıdır.

29 Ekim 2017 Pazar

VARİS KANAMALARININ TEDAVİSİNDE YENİ GELİŞMELER-2

Primer profilaksi
Sirozu olan ama varisi olmayan hastalar:
2005 yılında yapılan bir RCT, seçilmemiş sirozlu ve PHT’lu hastalarda NSBB’lerin (timolol) varisleri önlemede etkisiz olduğunu göstermiştir. Asit, ensefalopati, transplant ve ölüm oranlarında da anlamlı farklar yoktu.
Sirozu olan grade 1 varisi olan ama hiç kanamamış hastalar:
PHT’lu hastalarda varis kanaması insidansi %30-50’dir ve kanayanlarda ise 6 haftalık mortalite %20’dir.
Orta halli ve iri varislerin primer kanama profilaksisinde için NSBB ve varis band ligasyonunun tekrarlayan uygulamaları kullanılır. Bununla birlikte, küçük grade 1 varislerin kanamadan korunma çabasında NSBB’lerin (propronalol, nadolol) rolü belirsizdir. Çalışmalarda çeşitli sonuçlar vardır. Mortaliteye etkisiz denilen bazı çalışmalar vardır. Karvedilolle ilgili yapılan yakın zaman çalışmasında daha iyi sonuçlar vardır.
İlk endoskopisinde grade 1 varisi olan hastada büyük varise ilerleme oranı yıllık %5-30’dur. Küçük bir varisin büyük varise dönmesindeki risk faktörleri: ileri evre hastalık (Child B ve C), kırmızı belirti ve alkolik etiyolojidir.
Baveno ve AASLD kılavuzları NSBB’leri küçük varisi olan ve artmış kanama riski olan hastaların (kırmızı belirti, Child C gibi) primer profilaksisinde önermektedir. UK kılavuzlarında ise NSBB’lerin primer profilakside kullanımına sadece kırmızı belirti varlığında sıcak bakılıyor, fakat grade 1 varislerde yıllık ÖGD taraması da öneriyor.
Sirozu olan grade 2-3 varisi olan ama hiç kanamamış hastalar:
Bu grupta Baveno ve BSG kılavuzlarındaki öneri ortak. Yani gerek beta blokörle gerekse de band ligasyonuyla primer profilaksi yapılabilir.
Karvedilol, hemodinamik çalışmaların ümit verici sonlanımları dolayısıyla çekici bir ilk sıra ajandır. Günümüzde primer profilakside Karvedilolü nadolol ya da propronololla karşılaştıran bir RCT yoktur. Ancak çalışmalarda ve yakın zamanlı bir meta-analizde HVPG’i propronolola göre daha iyi düşürdüğü bildirilmiştir.
Karvedilolün optimal dozu 12,5 mg/gün’dür. Daha fazla dozlarda daha fazla etki elde edilmemektedir.
Karvedilol ve band ligasyonunu primer profilakside karşılaştıran iki RCT vardır. İkisinin sonuçları biribirini doğrulamamaktadır.
1504 hastalık bir metaanalizde band ligasyonu primer profilakside Betablokörlere göre daha az varis kanaması oranlarıyla bulunmuşsa da toplam mortalitede ya da kanamaya bağlı mortalitede herhangi fark görülmemiş. Üstelik yüksek kaliteli ve tam metin yayınlarda herhangi bir fark görülmemiş.
Band lgasyonu ve NSBB’in birlikte kullanımının, tek başına band ligasyonuyla karşılaştırıldığı tek bir RCT vardır. Ama kanama azaltma konusunda fark bulamamıştır. Bu nedenle kombinasyon tedavisi önerilmemektedir.
Primer profilakside herhangi bir şant yöntemi önerilmemektedir.
İsosorbit mononitrat monoterapide artık tercih edilmiyor.
Beta blokörlerin son dönem KC hastalığında veya refraktör asitte kullanımı
Betablokörlerin Kompanse ya da erken dekompanse KC sirozunda yaralı olduğu, ancak son dönem hastalıkta ya da refraktör asitte kullanıldığında olumsuz etkilerinin görülebileceği 2010 yılından sonraki çalışmalarda ortaya atılmıştır. Bunun 160 mg gibi yüksek dozla alakalı olduğunu savunanlar terapötik bir pencere (pencere hipotezi) fikrini ortaya atmışlardır. Bu pencere ileri evrelerde ortadan kalkmaktadır. Betablokörlerin kardiyak outputu azalttığı ve mortaliteyi arttırdığı savunulmuştur.
Ancak gözlemsel çalışmalarda betablokör kullanımının refraktör asitte, spontan bakteriyel peritonit olmadığı durumlarda, survival’a olumlu katkısı olduğu bildirilmiştir. Bunlar netleşmiş bilgiler değilse de Spontan bakteriyel peritonit olduğu durmlarda betablokoörü kesmek ve sonra başlamak uygundur.
Akut varis kanaması
Yeni bir çalışmada Child skoruyla HVPG arasında güçlü bir korelasyon olduğunu göstermiştir. Mesela Child C hastaların %80’inde HVPG> 20 mmHg’dır. Ancak MELD skoru daha iyi fikir vermektedir.
Hemodinamik olarak stabil hastalarda eritrosit suspansiyonu verilirken hb düzeyi 7-8 g/dL olarak hesap edilmelidir. Bunun üzeri mortaliteyi arttırmaktadır.
Aslında, Thromboelastografi (TEG), pıhtı oluşumunu iyi yansıtan , çabuk bir testtir, ancak heryerde bulunmayabilir .Şu anki BSG kılavuzu, majör hemoraji protokolünde eğer trombosit düzeyi 50x109/L’nin altındaysa trombosit replasmanını; INR> 1,5 ise taze donmuş plazma replasmanını ve fibrinojen düzeyi 1,5’in altındaysa da kriyopresipitat replasmanını önermektedir.
Şu an için tranexamic asit kullanımını ya da recombinant faktör 7a kullanımını destekleyen veri yoktur.
Farmakolojik tedavi
Akut varis kanaması esnasında NSBB kesinlikle verilmemelidir. Zaten alıyorsa kesilmelidir.
Vazopressörler
TERLİPRESSİN, sentetik bir vazopressin analoğudur. Sistemik vazokonstrüksiyon yaparak portal kan akımını azaltır. Büyük bir metaanalizde terlipressin, somatostatin ve okreotid gibi vazopressörlerinin kullanımının 7 günlük mortaliteyi azalttığı ve daha az transfüzyonla ilişkili olduğu sonucu ortaya konulmuştur. Terlipressinin 6 haftalık mortaliteyi ve transfüzyon ihtiyacını azalttığı plasebo kontrolü çalışmalarda gösterilmiştir. Bu metaanaliz sonucuyla da desteklenmiştir.
Metaanalizler okreotidin eve somatostatinin terlipressin kadar etkin olduğunu göstermiştir.
Profilaktik antibiyotikler
Günümüzdeki kılavuzlar, hastalığın evresine ya da gösterilebilir enfeksiyon olup olmadığına bakmaksızın varis kanamalı tüm hastalarda antibiyotik başlanmasını önermektedir.
Endoskopik band ligasyonu
Endoskopik band ligasyonunun endoskopik skleroterapiye üstünlüğü bir metaanalizde gösterilmiştir. Band ligasyonunda daha az yeniden kanama, daha az mortalite ve daha az distal özefagiyal striktür görülmüştür.
Balon tamponad (sengstaken- blakemore tüpü gibi) kontrol edilemeyen kanamada kullanılır. Ancak en fazla 24-48 saat kadar tutulmalıdır. SBT kanamayı %90 vakada durdurabilir, ancak gastrik balon söndürüldüğü zaman %50 tekrar kanama olabilir. Ayrıca, ülserasyon ve özefagiyal ve trakeal rüptür gibi ciddi komplikasyonlara yol açabilir. Bu nedenle endoskopi eşliğinde takılmalı, gastrik balon endoskopiyle görülerek şişirilmeli ve özefagus balonu kullanılmamalıdır.
Kendiliğinden açılabilir metal kaplı özefagiyal stendler de balon tamponada alternatif olabilirler. Yine endoskopik olarak takılırlar ve takıldığı yerde 2 hafta boyunca kalabilirler. Bir RCT’de, kanama kontrolü, transfüzyon ihtiyacı vs açısından balon tamponada göre daha üstün bulunmuşlardır. Ama survival farkı görülmemiştir.
TIPSS
Yukarıdaki uygulamaların hiçbiri başarılı olamadıysa, sırada TIPSS var demektir. Neredeyse %90-100 hastada kanamayı durdurur ve %6-16 tekrar kanama oranı vardır.
Şant cerrahisi, Child A hastalara saklanmalıdır. KC nakli, sırada bekleyen hastanın kanaması durmadığı takdirde devreye sokulabilir
Sekonder profilaksi
Hasta bir kez varis kanaması geçirdiyse, ikinciyi geçirme riski artık daha fazladır (ilk senede %60 ve mortalite oranı da %33)
Eğer ilk epizotta hastaya TİPSS uygulandıysa, bir nakil merkeziyle konsülte etmek gerekir.
Bunlar usg ve TİPSS için doplerlerle 6 ayda birizlenirken, kalan diğer grup hastalar band ligasyonu ve NSBB’le dual tedaviye alınmalıdır. Hastalar betablokörlere intoleransa , band ligasyonunun tek başına yetersiz kalacağı düşünülerek TİPSS gündeme getirilmelidir.
Gastrik varislerin tedavisi
Primer profilakside henüz NSBB kullanılmalıdır. Siyanoakrilat (yapıştırıcı) kullanımı henüz rutinde fazla yokrtur.
Akut gastrik varis kanamasında band ligasyonu ve siyanoakrilat kullanımı başlangıç hemostazı açısından etkin bulunmuştur. Pratikte bant ligasyonu gastrik varis kanamalarında kullanılmıyor. Kayar düşer, varis üzerinde ülsere neden olur, rüptür ve ölüm riski taşımaktadır.
Evvelden beri yapılagelen , gastrik varis üzerine trombin enjeksiyonununun kullanımı yaygın değildir. Yeni RCT’ler de gerekmektedir. Mevcutlarda tekrar kanama oranları %50’lerdedir.
EUS, Gastroözefagiyal varislerin tanı ve tedavisinde faydalı olarak görülmeye başlanan bir yöntemdir. Henüz RCT’sı yoktur.
TIPSS, özefagiyal varislerde olduğu gibi, ilk sıra tedaviyle kanama kontrol altına alındıktan sonra uygulanacak bir sonraki basamak olarak kullanılan bir yöntemdir.

Splenorenal şantlar gibi cerrahi yöntemler %70’lere varan mortalite oranları nedeniyle tercih edilmezler. İzle splenik tromboza bağlı segmental PHT varsa splenektomi ya da splenik arter embolizasyonu gündeme gelebilir.