İzleyiciler

20 Ekim 2017 Cuma

HEPATOPULMONER SENDROM (HPS)


Karaciğer (KC) hastalığı, arteriyel deoksijenasyon ve intrapulmoner vasküler dilatasyon triadıyla giden hayatı tehdit eden bir durumdur. KC transplantasyonuna gidecek hastalarda HPS prevalansı %5-30 olarak hesaplanmıştır. Gerçek prevalansıyla ilgili çok merkezli bir çalışma yoktur.
Çoğunlukla portal hipertansiyon ve sirozu olan hastalarda izlense de, portal HT ya da sirozu olmayan akut ve kronik hepatitlerde de ortaya çıkabilir, ya da nonsirotik portal HT durumunda…
HPS’un erken safhalarında, arteriyel oksijen basıncı yanıltıcı olarak normal olabilir. Siroz durumunda hiperventilasyon ve buna bağlı azalmış arteriyel CO2 sıklıkla oluşur ve bu durumda deoksijenasyon için alveolo-arteriyel oksijen gradienti daha duyarlı bir belirleyicidir. Tavsiye edilen cut-off değeri oda havasında AaPO2≥15 mmHg veya 64 yaş üzeri hastalarda AaPO2≥20 mmHg’dır.
Bozulmuş oksijenasyon, pulmoner arteriyel dolaşım içindeki mikrovasküler dilatasyonlardan kaynaklanan ventilasyon-perfüzyon uygunsuzluğundan kaynaklanır.
Kronik KC hastalığı olan hastada oluşan dispne, HPS’un sık bir prezentasyon şeklidir.
Platipne, ortodeoksi, spider nevi ve clubbing HPS’li hastalarda daha sık olmasına rağmen HPS’ye spesifik bulgular değildirler.
HPS’un ciddiyetiyle hepatik hastalığın ciddiyeti arasında ilişki yoktur.
Pulse oksimetri satürasyonu basit bir yöntemdir ve HPS için %100 sensitivite, %65 spesifteyle beraberdir. Yine de tanı oluşturabilmek için arteriyel kan gazı ölçümü yapmak gereklidir. Kontrastlı bir ekokardiyografi (CEE) ve pozitif bir bubble testi diagnostik kriterasyon için önerilmektedir.
Tecnesyum işaretli  albumin makroagregatlarıyla  (99mTcMAA) yapılan AC perfüzyon görüntülemesi , eşzamanlı kardiyovasküler hastalık varlığında, IPVD sebebiyle oluşan hipokseminin derecesini değerlendirmede yardımcı olabilir. MAA AC-beyin perfüzyon sintigrafisinin limitasyonları vardır, CEE’ye oranla sensitivitesi düşüktür ve intrakardiyak şantı inrapulmoner şanttan ayırmada başarısızdır.
Portopulmoner hipertansiyon da HPS ile aynı zamanda bulunabilen ve tanıda kafa karıştıracak bir durumdur. Portopulmoner hipertansiyon, portal HT varlığında pulmoner arter akımındaki obstrüksiyondan kaynaklanır. Tanısında sağ kalp kateterizasyonu gerekir. Tanısal kriterler içerisinde: ortalama pulmoner arter basıncının (mPAP)>25mmHg olması, pulmoner vasküler rezistansın (PVR)>3 Wood ünitesi olması ve normal pulmoner arter kama basıncının olması vardır.  Dispne sıklıkla vardır, ancak nonspesifiktir. AaPO2 genellikle yüksektir ancak hipoksemi , ağır hastalıkta bile genellikle hafiftir. HPS’dakinin aksine, pulmoner HT’u hedefleyen tedaviler, portopulmoner hipertansiyonda fonksiyonel kapasiteye  de yararlı olur.
Günümüzde HPS için belirli bir medikal tedavi oluşturulmamıştır. Her ne kadar oksijen satürasyonunu >%88’in üzerine çıkarmak önerilirse de, bunun bilimsel bir kanıtı yoktur.
Pentoksifilin, hayvan deneylerinde TNF-alfa inhibisyonuyla HPS’da düzelme yapmışsa da insan çalışmaları yoktur. TIPS marifetiyle portosistemik şant önerilmişse de yararı tam belirlenmiş değildir ve hiperdinamik dolaşımı arttıracağı için aslında HPS’u da kötüleştirebilir.

OLT (ortotopik KC-T), oksijenasyonu ve survivalı düzeltebilen tek etkili tedavidir. 

19 Ekim 2017 Perşembe

PORTAL HİPERTANSİYONDA YENİ TEDAVİ STRATEJİLERİ-3

Farnesoid X reseptör
Gelecek için umut verici bir hedeftir. Bu safra asidi duyarlı transkripsiyon faktörü nükleer reseptör süperailesine aittir ve KC ve incebağırsakta yüksek düzeyde eksprese edilir. FXR, metabolik regülasyon, inflamasyon, hepatik fibrozis ve vasküler hemostazı kontrol eden genleri kontrol etmektedir.
Semi-sentetik FXR agonisti olan 6-etil-kenodeoksikolik asit (obetikolik asit (OCA) olarak da bilinmektedir) ve nonsteroidal FXR agonistleri (PX20606) araştırmalarda giderek artan sıklıkta kullanılmaktadır.
PHT penceresinden baktığımızda; FXR agonizması, vasküler endoteliyal hücrelerde eNOS aktivitesini dolayısıyla NO içeriğini arttırmaktadır. Endotel hücrelerinde ve KC dokusunda ise FXR, iNOS (inducibleNOS) ve COX2 ekspresyonunu azaltarak inflamatuvar yanıtı baskılamaktadır. İlaveten FXR agonizması yapıldığında deneysel kolestatik, toksik ve NASH ilişkili KC hasar modellerinde hasarı azaltmaktadır.
Sıçanlarla yapılan çalışmalarda OCA ve PX-20606 ile FXR agonizmasının anti-portal hipertansif etkileri doğrulanmış oldu.
Asimetrik dimetil arjinin, dolaşan bir eNOS inhibitörüdür ve HVPG ile korelasyon gösterir. Asimetrik dimetil arjinin, dimetilarjinin dimetilaminohidrolazlar (DDAH) tarafından yıkılırlar. Portal Hipertansif ratlarda DDAH izoformları FXR agonistleri tarafından upregülasyona uğratılırlar. Boöylece endoteliyal disfonksiyonun restorasyonuna ve portal basınçtaki düşüşe katkı vermiş olurlar.
CCl4 ratlarda FXR agonistleri sistation ekspresyonunun down regülasyonuna karşı koruyucudur ve portal basıncın düşüşüne katkı veren vazodilatatör H2S oluşumunu arttırır.
FXR’nin enteroprotektif etkileri de mevcuttur. FXR agonistleri bakteriyel aşırı çoğalmayı, intestina inflamasyonu ve mukozal hasarı azaltır.
RAAS
Plazma renin konsantrasyonu sirotik hastalarda mortalite için bağımsız bir risk faktörüdür ve KC hasarı ile ilişkilidir. ACEİ ve ARB’lerin Chid A hastalarda HVPG düşürücü etkisinin nonselektif beta blokörlere benzer olduğunu gösteren bir metaanaliz vardır. Mamafi, Chid B/C hastalarda bu ilaçların kullanımı hipotansiyon, hemodinamik dolaşım bozukluğu ve renal yetersizliği ağırlaştırabilir.  Üstelik nonselektif beta blokörlere eklenen kandesartan, irbesartan veya spironolakton ilk varis kanamasını engelleme konusunda hayal kırıklığı yaratmıştır.
Hepatik stellat hücreler, kontraksiyona ve artmış kollajen ekspresyonuna öncülük etmektedir. Kolanjiyositler ise biliyer proliferasyonu uyarmaktadır. Anjiyotensin 2’nin hepatik stellat hücreler üzerine ve kolanjiyositler üzerine etkilerinin fark edilmesi, antifibrotik özellik penceresinden RAAS’a bakışları yeniden canlandırdı. Başka çalışmalar da gösterdi ki, AT2 karaciğer fibrozisini arttırıyordu. Losartan ve spironolakton verildiğinde kollajen depolanmasının, miyofibroblast birikiminin ve inflamasyonun azaldığı gözlendi, böylece PHT’da faydalı oluyordu. Bu antifibrotik etkiler küçük çalışmalarda gösterilirken HALT-C kohortu gibi geniş serilerde hepatik fibroziste yavaşlama gösterilemedi.
Janus kinaz inhibitörü AG490 farelerde in vivo ve in vitro olarak karaciğer fibrozisini geriletmiş, portal basıncı ve hepatik vasküler direnci azaltmıştır. Rho-kinaz inhibitörü Y-27632 de ha keza… ama hücresel spesifite olmadığından insan çalışmaları henüz yoktur.
Hepatik stellat hücre selektif “mannoz-6-fosfat modifiye insan serum albumini”, losartan veya Rho-kinaz inhibitörü Y-27632’nin etkilerini deneysel çalışmalarda arttırmış ve portal basıncın düşmesini desteklemiştir.
ACE2, ACE2’nin ürünü AT1-7 ve ACE2’nin reseptörü Mas; AT reseptöürünü kısmen engellemektedir. Mas reseptör antagonistleri (AVE0991 gibi), deneysel sirozda intrahepatik vazokonstrüksiyonu inhibe etmiştir, KC fibrozisini azaltmıştır ve portal basıncı azaltmıştır. Bunun tam tersi etkisi olan Mas inhibitörü de vardır. Yani kafalar karışık.
Vaptanların sirozda mortaliteye etkilerinin olmadığına dair bir metaanaliz yayınlanmıştır. Yakın tarihli bir RCT, conivaptanın genel itibariyle sirozlu hastalarda güvenli olduğunu ancak akut infüzyonun HVPG’yi çok da etkilemediğini göstermiştir.
Deneysel bir çalışmada FE 204038 isimli parsiyel vazopressin analoğunun sirotik ratlarda doz-bağımlı olarak portal basıncı azalttığı, sistemik vasküler direnci arttırdığı ortaya konulmuştur. Bu etkileri yaparken ortalama arter basıncında herhangi bir değişikliğe neden olmamıştır. Aynı konuda FE 204205’in çalışması sürmektedir.
Metabolizma ve ilaçlar
Metformin, CCL4 ratlarda KC fibrozisinde, inflamasyonda ve portal basınçta anlamlı bir düşüşe neden olmuştur. Bu etki nonselektif beta blokörlerle tedaviye aditiftir.
Benzer şekilde yayınlanan bir abstraktta liraglutide’in sirotik ratlarda Hepatik stellat hücre proliferasyonunu azalttığı, portal basıncı azalttığı ve ek olarak da insan KC dokusunda antifibrotik etkiler gösterdiğinden bahsedilmiştir.
Pioglitazonun da inflamasyon ve anjiyogenezi düzenleyici etkiyle sirotik ve nonsirotik portal Hipertansif farelerde portosistemik şantlaşmayı azalttığı gösterilmiştir. Portal basınca etkisinin olduğu henüz gösterilmiş değildir.

PPAR alfa agonisti olan fenofibrat ise sirotik ratlarda azalmış tromboksan üretimi ve artmış NO biyoyararlanılırlığına neden olarak portal basıncı azaltmaktadır. Aynı çalışmada fenofibratın hepatik fibrozisi gerilettiği ve ortalama arter basıncını artırdığı da gösterilmiştir. 

PORTAL HİPERTANSİYONDA YENİ TEDAVİ STRATEJİLERİ-2

Vazokonstriktörler
İntrahepatik vazodilatasyonu güçlendirmek yerine, intrahepatik vazokonstriksiyondan kaçınmak da alternatif bir PHT tedavisi olarak ortaya çıktı. Bu amaçla, endotelin ve ürotensin üzerine yoğunlaşıldı.
Endotelin, intrahepatik endoteliyal disfonksiyona katkı yapan ve ayrıca KC fibrozisini hızlandıran potent bir vazokonstriktördür. Hayvan çalışmalarında endotelin reseptör antagonistleriyle başarılı sonuçlar alınırken, insan çalışmaları henüz yeterli düzeyde değildir.
Ürotensin, nispeten yeni tanımlanmış bir vazokonstrüktördür. Henüz insan çalışması yoktur. HVPG ile korelasyon göstermektedir. Deneysel modellerde ürotensin antagonisti olan palosuran portal ven basıncını, arteriyel basıncı etkilemeden anlamlı bir şekilde düşürebilmiştir. Bunu RhoA ve NO yolaklarını etkilemek suretiyle Splanknik direnci artırarak yapmaktadır.
İnflamasyon ve bakteriyel transformasyon
İnflamasyon, PHT’da hem KC fibrozisine katkı yaparak hem de hiperdinamik dolaşıma neden olan ve PHT’u daha da kötüleştiren splanknik anjiyogenezise neden olur. İnflamatuvar belirteçlerin HVPG ile korelasyon gösterdiklerinden, inflamasyona ve inflamatuvar yolaklara müdahele, tedavi araştırmalarının mantığını oluşturmuştur.
Thalidomide, TNFα/NF-κB inhibitörüdür, antiinflamatuvar etkisi olan ilk jenerasyon bir immünmodülatördür. Sirotik modellerde intestinal mukozal hasarı iyileşstirdiği, Splanknik anjiyogenezi baskıladığı ve hepatik mikrovaskülatürü iyileştirdiği (azalmış intrahepatik rezistans ve azalmış portal basınç) gözlemlenmiştir. Pilot çalışmalarda da başarı vardır.
Bir caspase inhibitörü olan emricasan, sirotik sıçanlarda inflamasyon ve fibrozisi azaltmada yardımcı olmuştur.
Kronik inflamasyonun beslendiği reaktif oksijen türlerine karşı antioksidan tedavi de deneysel modellerde Splanknik neovaskülarizasyonu ve portal basıncı azaltmakta faydalı bulunmuştur.
Eicosanoidlerinde inflamasyon ve vazokonstrüksiyonu arttırarak PHT’a katkı yapmaktadır. KC sirozunda COX-derivesi prastonoidler, NO biyoyararlanımını azaltır, endoteliyal disfonksiyona neden olur ve hepatik Vasküler tonu arttırır. Kronik COX inhibisyonuyla sirotik ratlarda portal basınç azaltılmıştır, KC fibrozisi ve anjiyogenez azaltılmıştır.
 Araşidonik asidin epoksijenazlar yoluyla metabolize edilmesi de bir başka yolaktır. MS-PPOH ile spesifik inhibisyon yapılması sirotik hayvanlarda portal basıcı düşürmekte ve asetilkoline yanıtını da arttımaktadır. Henüz yayınlanmış insan verisi yoktur.
Sirozlu hastalarda bakteriyel aşırı çoğalma ve disbiyozis sıklıkla gözlenir. Ayrıca, PHT nedeniyle intestinal bariyer hasar görür ve böylece portal sistemde translokasyon artar. Nonselektif betablokörler de intestinal permeabilitede düşmeye neden olur. Rifaksimin bağırsak selektiftir ve hepatikensefalopatide onay almış bir antibiyotiktir. Sirotik hastalarda 1 aylık rifaksimin tedavisinin HVPG’i düşürmüştür ve sistemik hemodinamiye olumlu katkı yapmıştır. Bu konuda sonuçlanmış RCT (Randomize kontrollü çalışma) henüz yoktur. Ancak norfloksasinin HVPG’e herhangi bir etkisi yoktur.
Bir başka yaklaşımda barsak florasını düzenlemek için probiyotik verilmesidir. Nonselektif betablokörlerle verilen ilave probiyotiklerin hemodinamik cevaba katkı yaptığını gösteren bir RCT vardır. Tek başına verilen VSL#3 (probiyotik) ile kafa karıştırcı sonuçlar alınmıştır.
Antikoagülanlar
KC parankimi içindeki mikrotrombozlar ancak histolojik olarak tanınabilirler. Lokalize hipoksi ve infarktlara neden olurlar. İntrahepatik vasküler rezistansta ve portal basınçta artış nedeni oldukları düşünülür. Antikoagülan kullanımı sirotik modellerde fibrozisden korunmaya yardımcı olarak gözlemlenmiştir. Ayrıca enoxaparin tedavisi sirotik hastalarda dekompanzasyonu engellemede yararlı bulunmuştur ve survivalı arttırmıştır.  Yeterli veri yoktur.
2016 uluslar arası KC kongresinde direkt faktör Xa inhibitörü olan rivaroxaban’ın, 2 ayrı sirotik rat modelinde portal basıncı düşürdüğü ve intrahepatik mikrotrombozu anlamlı olarak azalttığı yönünde sunum yapılmıştır. CIRROXABAN çalışması ise henüz devam etmektedir.
Anjiyogenez
Anjiyogenezi tetikleyen etmenler olan hipoksi, inflamasyon ve artmış vasküler basınç hepatik fibrinogenez döneminde ve portosistemik kollateraller oluşumunda da bulunur. Vasküler büyüme ve remodellinge VEGF, plasental growth faktor (PIGF) veya PDGF gibi birçok sitokin rol oynar. Semaxanib veya bir VEGFR2 monoklonal antikoruyla VEGF reseptör 2 blokajı yapmak hiperdinamik splanknik dolaşımında ve portosistemik kollateraller oluşumunda azalmaya neden olduğu halde portal basıncı azaltma konusunda faydası görülmemiştir. PIGF antikorları kullanımı ya da PIGF yıkımı sirotik ve de nonsirotik hayvanlarda süperiyor mezenterik kan akımında ve ek olarak portal basınçta azalma yapmıştır. PDF reseptör blokajında da PHT’da azalma gösterilmiştir.
Bu growth hormon inhibisyonlarının tirozinkinaz inhibitörleriyle (Sorafenib, sunitinib, brivanib and regorafenib)  kombinasyonu daha iyi sonuçlar vermiştir. Bunların anjiyogenez yolağının birçok dalına etki gücü vardır. Bu tirozinkinaz inhibitörlerinin KC fibrozisine iyi geldikleri de gösterilmiştir.
Yakın zamanda Sorefenib’in antiportal Hipertansif etkilerinin tanımlandığı iki küçük çalışma yayınlanmıştır. Bununla birlikte, 9 kişinin kullanıldığı bir RCT’de HVPG baz alındığında anlamlı farklar bulunmamıştır.
Bununla birlikte anjiyogenik yolakların total blokajı, anjiyogenezin aynı zamnada KCtamiri ve fibrozis rezolüsyonunda da görev alıyor olmasından dolayı zararlı olabilir.
Statinler
2004 yılında yayınlanan küçük kohortlu bir çalışmada kısa dönem kullanılan simvastatinin hepatik NO düzeyini arttırdığı ve hepatik rezistansı azalttığı gösterildi. Ayrıca, simvastatin verilince postprandiyal HVPG artışında zayıflama sağlandığı da gözlenmiştir.
Simvastatin, Akt-bağımlı endoteliyal NOS (eNOS) fosforilasyonunu arttırarak ve eNOS gen ekspresyonunu arttırarak KC sinüzoidal endoteliyal disfonksiyonunda düzelme sağlar.
Atorvastatin, miyozin hafif-zincir fosfataz inaktivasyonu yaparak vasküler tonusu regüle eden ve hepatik stellat hücrelerin kontraksiyonunu sağlayan Rho-kinaz aktivitesini ve Rho ve Ras arasındaki ilişkiyi anlamlı olarak azaltır. RhoA ve RhoA kinazın intrahepatik Vasküler rezistanstaki önemi, ratlara verilen bunların inhibitörü olan Y-27262 verilmek suretiyle gösterilmiştir.
Ek olarak, fluvastatin ve atorvastatin gibi statinlerin, özellikle de fibrogenezin erken evrelerinde deneysel KC hasarını iyileştirdiği ve Hepatik stellat hücrelerin miyofibroblast üzerine olan aktivitelerini inhibe ettikleri gösterilmiştir.
Bu bağlamda statin kullanımıyla upregüle olan koruyucu transkripsiyon faktörü Kruppel-like faktör 2’nin (KLF2) özellikle shear-stres altındaki koşullarda merkezi bir önemi vardır. KLF2, in vitro koşullarda hepatik stellat hücre proliferasyonunu ve profibrotik ve proanjiogenik proteinlerin ekspresyonunun güçlü bir şekilde bloke etmektedir.
Statinler sirotik portal hipertansiyon durumlarında faydalı olarak tanımlanırken, prehepatik PHT durumlarında bunun tersi bir durum söz konusudur. Parsiyel portal ven ligasyon modellerinde Statinler anjiyogenezi agreve etmiştir ve portosistemik kollateral basıncını azaltmışlardır. Bu durumdada şantlar artabilir veya portal basınç artabilir.
2009 yılında yayınlanan Faz 2 RCT’de simvastatin (tek başına ya da bir nonselektif betablokörle birilikte verildiğinde) sirotik PHT’da güvenli olarak bulunmuştur ve portal basınçta orta düzeyde bir düşüşe yol açmıştır. Bu ikinci bir RCT ile de doğrulanmıştır. Daha büyük başka bir çalışmada ise simvastatinin varisin yeniden kanaması üzerine etkisinin anlamlı olmadığı ama Child A/B hastalarda survivali arttırdığı gösterilmiştir. Daha yakın zamandaki bir çalışmada da primer proflaksi için Nonselektif betablokörlerle beraber verilen simvastatinin HVPG üzerine anlamlı olarak güçlü bir düşürücü etkisinin olduğu gösterilmiştir.

2016 yılında sonuçlanan iki çalışmada HCV (+) hastalarda statinlerin siroz gelişimini, HCC insidansını, hepatik dekompanzasyonu ve ölümü %40’ın üzerinde düşürdükleri gösterilmiştir. 
2017 yılında ise, NO serbestleştiren Atorvastatin olan NCX 6560’ın hepatik profile ve PHT’a olan statin katkısına ek olarak intrahepatik epiteliyal disfonksiyonu ve müsküler ve hepatik toksisiteyi iyileştirdiği gösterilmiştir.

18 Ekim 2017 Çarşamba

PORTAL HİPERTANSİYONDA YENİ TEDAVİ STRATEJİLERİ-1


Günümüzde portal hipertansiyon stratejileri, hepatik venöz basınç gradientiyle (HVPG) kuvvetli bir korelasyonu mevcut olan özefagus varislerinin varlığı ve karakterine göre şekillendirilmektedir. HVPG, PHT ölçümü için altın standart olarak kabul edilmektedir.
Varis kanamalarından korunmak amacıyla nonselektif beta reseptör antagonistleri kullanılmaktadır. Kanama durumunda ise iv somatostatin, okreotide veya terlipressin elverişli olur. Bu ilaçlarla portal basıncın düşürülmesi amaçlanırsa da, HVPG>%10 olarak tanımlanan hemodinamik yanıta her hastada ulaşmak mümkün olmamaktadır.
Adrenoseptör ilaçlar
Beta blokörlerle tedavinin mantığı β1 aracılığıyla artmış olan kardiyak outputun düşürülmesi ve  β2 aracılığıyla da portal basıncı azaltacak olan splanknik direnci arttırır.  Ek olarak alfa reseptör antagonizması da intrahepatik direnci azaltır.
Proranolol, nadolol ve karvedilol PHT tedavisi için önerilen β- blokörlerdir. Nebivolol’ün (β1 selektif blokör) deneysel sirozda portal basıncı arttırdığı gösterilmiştir. Karvedilol veya nonselektif β-adrenerjik reseptör antagonizmasına ek olarak verilecek α1-antagonist prazosin de portal basınçta ek azalma sağlamaktadır.
Bir metaanalize göre NSBB’lere hemodinamik yanıt oranı %46’larda kalmaktadır. Üstelik betablokör kullanımı arteriyel hipotansiyona neden olabilmektedir. Hele ki alfa blokör de tedavinin içindeyse beta blokör tedavi zararlı bir duruma gelebilir.
Deneysel kolestatik sirozda bir α2-antagonist ajan olan BRL44408 portal hipertansiyonu beta blokaj olmadan dahi anlamlı olarak düşürmüştür ve hemodinamiyi bozmamıştır.
Yakın dönem çalışmalarda β3 adrenoseptörlerin sirozda upregüle olduğu konusuna değinilmiştir. Β3 adrenöseptörlerin uyarılması, adenil siklaz aktivasyonu ve Rho-kinaz inhibisyonuyla hepatik stellate hücrelerde ralksasyona yol açar. İki ayrı çalışmada β3 agonistleri CGP12177A ve SR58611A ile tedaviyle sirotik sıçanlarda PHT’Da düdüş sağlanabilmiştir.
Splanknik alanda nöropeptid Y aracılığıyla Vasküler konraksiyonun güçlendirilmesi de PHT’un düşürülmesi için bir yöntemdir.
Zolmitriptan mezenterik vazokonstriksiyonu 5-HT1 reseptörleri üzerinden sağlayarak, doz bağımlı olarak portal basıncı düşürebilir. Kısa süreli etkisi vardır.
Bunların hiçbirisi henüz insanlarda denenmiş değildir.
Nitrik oksit
Etkin bir vazodiatatör olan NO’in düzeylerindeki bozulma PHT ve sinüzoidal endotel disfonksiyonunda köşe taşı pozisyonundadır. İntrahepatik NO düzeylerinde azalma intrahepatik direncin artmasından sorumluyken, Splanknik alandaki NO bolluğu portal akımı arttıracaktır.
Geçmişte NO dönoru olan isosorbit mononitrat, artık faydasız olduğu gerekçesiyle kılavuzlardan çıkarılmıştır. Yeni NO dönorları üzerinde çalışılmaktadır.
NO, Nitrik oksit sentaz (NOS) tarafından üretilirken tetrahidrobiopterin bu işlemde kofaktördür. AVE 9488 gibi NOS transkripsiyonunu arttırıcı bir maddenin verilmesi veya tetrahidrobiopterin takviyesi, farelerde PHT’u azaltmada ve endoteliyal disfonksiyonu iyileştirmede başarılı olmuştur. Ancak insan çalışmasında 2 haftalık sapropterin tedavisi HVPG üzerine etkili olamamıştır.
NO tarafından arttırılan vazodilatasyon, cGMP aracılığıyla olur. cGMP, soluble guanilat siklaz (sGS) tarafından üretilir ve cGMP’yi yıkan enzim fosfodiesterazdır (PDE). Bu nedenle sirozda PDE inhibitörleri yoğun olarak denenmiştir. PDE inhibitörlerinin kullanımıyla hepatik parankimal ve hepatik arter kan akımlarında artış sağlanmıştır. Bu da portal basınçta azalmaya katkı yapmıştır. Sirotik rat ve hastalarda akut sildenafil kullanımı etkisiz kalırken, 1 haftalık kullanımda doza bağımlı olarah HPPG’yi düşürmüştür. Bu pilot çalışmada 5 hasta kullanılmıştır ve 4’ünde etki elde edilebilmiştir.

Daha yakın zamanlarda sGA aktivatörleri deneysel sirozda ve sirotik hayvanlarda antifibrotik etkileri ve siuzoidal mimarinin düzelmesi etkileriyle araştırılmıştır. Henüz abstract düzeyinde yayını vardır.