İzleyiciler

5 Ekim 2017 Perşembe

KOAGÜLAZ NEGATİF STAFİLOKOK ENFEKSİYONLARI: Epidemiyoloji, mikrobiyoloji, patogenez

Koagülaz (-) stafilokoklar, deri florasının en sık bulunan mikroorganizmalarındandır. Prostetik kapağı bulunan hastalar ve immun sistemi baskılı hastalar Koagülaz (-) stafilokoklarla enfekte olma açısından artmış risk altındadırlar.
İntravasküler cihaz kullanımı Koagülaz (-) stafilokokların yaptığı kan akımı enfeksiyonlara en çok katkı sağlayan durumlardır.
Kan kültürlerinde Koagülaz (-) stafilokokların pozitif olduğu hastaların yalnız %12-25’inde Koagülaz (-) stafilokoklara bağlı kan akımı enfeksiyonu olmaktadır.
Stafilokoklar aerobik ve fakültatif anaerobik gram (+) koklardır ve de katalazüretme yeteneğindedirler. Düzensiz kümeler yapmaya eğilimlidirler. Koagülaz (-) stafilokoklar hareketsizdirler ve spor yapmazlar.
Staphylococcus epidermidis, insan derisindeki stafilokokların yarısından fazlasını ve de klinik örneklemelerdeki Koagülaz (-) stafilokokların yaklaşık %75’ini oluşturmaktadır. Klinik olarak önemli sayılabilecek diğer türler arasında S.saprophyticus vardır ki genç kadınlarda İYE nedenidir. Bir diğeri S.lugdunens’tir. Bu da giderek artan şekilde endokardit, osteomiyelit ve sepsis gibi invazif enfeksiyonlarda tanınmaya başlanılmıştır.
Daha az sıklıkta izole edilenler ise S. hominis, S. haemolyticus, S. capitis, S. warneri, ve S. Simulans’tır. S. pettenkoferi ise daha yenilerde tanınan ve osteomiyelit ve kan akımı enfeksiyonlarıyla ilişkisi olan bir türdür.
Koagülaz (-) stafilokokların tanımlanmaları morfoljik (koloni büyüklüğü ve pigmentasyonu), biyokimyasal ve metabolik değerlendirmelerin ve antibiyotik duyarlılığının belirlenmesi işlemlerinin kombinasyonuyla olur.
Enfeksiyon mu kontaminasyon mu?
Bu ayrımda klinik faktörler olarak ateş, hipotansiyon ve lökositoz öne çıkar. Mikrobiyolojik faktörler olarak da 48 saat içerisinde kültürlerde üreme, aerobik ve anaerobik ortamda üreme, ve aynı organizma için uygun antibiyogramlarla beraber ≥2 kültür pozitifliği sayılabilir.
Çoğu durumda genetik olarak özdeş mikroorganizmanın tespiti bakteriyemiyi doğrularken, genetik olarak farklı mikroorganizmaların tespiti kontaminasyon lehine olur. Ama poliklonal enfeksiyonu durumunda bu mantık işlemeyebilir. Tekrarlayan kontaminasyon durumu da gözden kaçırılmamalıdır.
Patogenez
Koagülaz (-) stafilokok enfeksiyonlarının çoğunluğu prostetik cihaz varlığında ortaya çıkmaktadır.
Koagülaz (-) stafilokokların ciltte canlılığını sürdürmesini, biyofilm formasyonunu, dokuya ve prostetik yüzeylere yapışmasını ve bağışıklıktan kurtulmasını kolaylaştıran determinantları mevcuttur. Yüzey molekülü olan poly-gama-DL-glutamik asit, deri yüzeylerinde kolonizasyon ve immüniteden kaçış bağlamında önemli bir role sahip gibi görünmektedir.
Prostetik cihazlar
Yerleştirilmesi anında prostetik cihazların az sayıda Koagülaz (-) stafilokokla inoküle olduğu tahmin edilmektedir. Organizma hasta florasından, cerrahi ekibinden veya çevreden kaynaklanabilir. İntravasküler kateterler, kateter tünelinin dış parçasından deri florasının bakterileriyle kontamine olup aşağıya doğru ilerlemesiyle veya manüplasyonlara bağlı olarak enfekte olabilirler.
Biyofilm oluşumuyla düşük virulanslı bakteriler antibiyotiklerden ve immun sistemden korunabilirler.
Biyofilm
Tutunmanın nonhidropik ve Van de Waals etkileşimlere bağlı olduğu düşünülmektedir. Yabancı materyaller fibrinojen, fibronektin ve diğer konakçı proteinlerinden oluşan bir tabakayla kaplanırlar. Bu bunlar, stafilolokların çeşitli yüzey proteinleri için potansiyel reseptör vazifesi görürler. Staphylococcus epidermidis, konakçı proteinleriyle etkileşen yüzey adhezinlerine sahiptir ve bunlar Staphylococcus epidermidis’in daha spesifik bir adherens göstermesini sağlarlar. Tutunmayı takiben ekstrasellüler polisakkarit bir matriks hazırlanır ve bu da bakteriyi sarar. Bu biyofilm antibiyotiğin penetrasyonuna karşı bir bariyer oluşturur ve T lenfosit aktivasyonu, opsonizasyon, polimorfonükleer lökosit migrasyonu ve makrofaj fonksiyonu da dahil olmak üzere konakçı savunmalarını etkileyebilir.
Staphylococcus epidermidis’in slime producing (sümüksü madde üreten) suşları daha virülandır ve prostetik cihazı olan hastalarda hastalık yapıcı potansiyeli vardır. Bu tip bakterilerle enfekte olanlarda bakteriyolojik kür daha zordur. Bu biyofilmden serbestleşen bakteriler vücudun diğer bölümlerine de yayılabilirler.
Norepinefrin gibi katekolaminler, polistiren ve slikon üzerinde organizmanın büyümesini ve biyofilm oluşumunu kolaylaştırmaktadır. Muhtemel mekanizmanın transferinden demir kazanımı olduğu düşünülebilir.

Staphylococcus epidermidis’in intersellüler adhezyona aracılık eden bir yüzey komponenti keşfedilmiştir: polisakkarit intersellüler adhezin (PİA), bir b-1,6-linked glikozaminoglikan’dır.

4 Ekim 2017 Çarşamba

SICAK ANTİKOR OTOİMMUN HEMOLİTİK ANEMİ TEDAVİSİ

Tedavide 2 amaç vardır:
-          Otoantikor üretimini azaltmak: Bu amaçla glukokortikoidler ve sitotoksik ilaçlar kullanılır. B lenfositleri hedef alan bir antikor olan Rituximab’ın da etkinliği gösterilmiştir.
-          Otoantikorun etkinliğini azaltmak: Otoimmun hemolitik anemide otoantikorlar eritrositleri primer olarak fagositlerin yüzeyindeki Fc reseptörlerine bağlanarak harap ederler. Bu çoğunlukla dalakta olur. Bu işlem ya splenektomiyle ya da i.v. immunoglobulin verilerek minimize edilmeye çalışılır.

Başlangıç tedavisi

Öncelikle hastanın stabilizasyonu sağlanır. Transfüzyon, glukokortikoid ve/veya immunoglobulin bu amaçla kullanılır. Kronik transfüzyon durumlarında folat önerilmektedir.
Eğer ilk basamak tedaviye yanıt alınamadıysa ya da yüksek doz steroid gerekmekteyse o zaman splenektomi, Rituximab, sitotoksik ajanlar, danazol ve immunsupresif ajanlar ikinci sıra tedavinin seçeneklerindendir. Ancak henüz bunları karşılaştırabilmiş olan Randomize, prospektif çalışmalar oluşturulmuş değildir.
Dirençli hastalarda 3. sıra tedavi seçenekleri olarak:
o   Splenektomiden fayda görmeyenlere Rituximab başlanabilir. Tersi de geçerlidir (vice versa)
o   Splenektomi veya Rituximab takiben hastalar düşük doz steroide (Danazolle birlikte veya değil) yanıt verebilirler.
o   İlk tedavilerinde Rituximabla uzun remisyonları olan hastaların tekrar rituximabla tedavi edilmeleri makul görünmektedir.
o   Splenektomi sonrası aksesuar dalak düşündüren bulgular varsa bu aksesuar dalak da çıkarılır.
o   Kar-zarar durumu gözetilerek bazı sitotoksik ilaçların kullanımyla başarı elde edilebilir. Azatiopirin, siklofosfamid, alemtuzumab, siklosporin, mikofenolat mofetil vd.
     Allojenik kök hücre naklinin başarılı olduğuna dair anektodal bilgiler vardır. Terapatik plazma exchance de seçenek olarak durur.

Uzun dönem tedavi

Uzun dönemde başarı sadece kür elde etmek değildir. İmmunsupresif ajanların aşırı kullanımana gerek kalmadan aneminin derecesini yeterli durumda tutabilmek de başarı olarak kabul edilmelidir.
GLUKOKORTİKOİDLER
Başlangıçta kullanıldıklarında %50-90 klinik yanıt alındıklarından en sık başlangıç tedavisi ajanlarıdırlar. Ancak hastaların sadece 1/3’inde ilaç kesildikten sonra uzun dönem remisyonu devam eder. Geriye kalan %50-60 hasta idame dozlarına ihtiyaç duyar ve %20-30’si de ikinci sıra ilaçlara ihtiyaç duyar. Hastalarının %20’sinden azında sadece steroidle kür elde edildiği tahmin edilmektedir.
Başlangıçta genellikle 1-1,5 mg/kg gibi yüksek dozlar tercih edilir (prednisolon veya eşdeğeri). Hızlı gelişen ciddi hemolizde intravenöz metil prednizolon 250-1000 mg/ gün önerilmektedir.
Remisyon sağlanınca doz azaltımına gidilmelidir. Çocuklarda hastalık prosesi sıklıkla kendini sınırlayıcı olduğundan bu azaltma işlemi daha hızlı yapılabilir. Erişkinde ise daha kademeli düşüş denenmelidir. Azaltılmış doz yetersiz gelirse bunu 3-4 haftadan önce anlamamızın zor olduğu akıldan çıkarılmamalıdır.
SPLENEKTOMİ
Hastaların 2/3-3/3’ü, splenektomi sonrasında iki hafta içinde anemide gözle görülür iyileşme gösterecektir. Bunların yaklaşık yarısı, düşük doz glukokortikoidle devam edebilen remisyon elde ederler. 1/3 hasta Relaps yaşarlar ve %20 kadarında da kür olur.
Otoimmun lenfoproliferatif sendromlu hastalarda gelişen sıcak otoimmun hemolitik anemilerde splenektomi önerilmemektedir. Postsplenektomi sepsisi muhtemeldir.
RİTUXİMAB
B hücre yüzey proteini olan CD20’ye karşı olan monoklonal Anti-CD20 antikorudur. Uzun dönem antikor üretiminden sorumlu olan plazma hücreleri CD20 eksprese etmezler. Bu da rituximabın, uzun vadede splenektomiye nazaran neden düşük cevap oranları olduğunu açıklıyor olabilir.
Tek ajan ve glukokortikoidle beraber kullanımı vardır. Hepatit B reaktivasyonu, ciddi mukokutanöz reaksiyonlar, progresif multifokal lökoensefalopati ve infüzyon ilişkili yan etkiler meydana gelebilir.
İMMUNSUPRESİF VE SİTOTOKSİK AJANLAR
Prednizona tedavi yoksa ya da> 15-20 mg üzerinde kullanılması gerekiyorsa azatiopurin ve siklofosfamid başta olmak üzere sitotoksik ajanlar endike olabilir. Genellikle oral olarak belirli dozlarda verilirlerse de intravenöz pulse tedaviler de verilmektedir. Etkinliklerini göstermeleri en az 1 ayı bulmaktadır ve 4 ayda hala etkin değilse devam etmeye gerek yoktur.doz azaltımında hemoliz bulguları 3-4 aydan önce görülmeyebilir.
Siklofosfamid
Başlangıç dozu olarak 100 mg/gün oral olarak veya 500-700 mg iv 3-4 haftada bir verilir.
Azatiopurin 
 Siklofosfamide göre daha az yan etkili ancak daha az etkindir.
Danazol
Bu ilaçla tecrübe sınırlıdır. Glukokortikoidle birlikte kullanıldığında (başlangıçta), sonradan eklenmesine göre daha iyi etki gösterdiğini bildiren sınırlı çalışmalar vardır.
Siklosporin ve MMF
Siklosporin (5-10 mg başlangıç dozu 2x1) ve MMF çeşitli vakalarda başarılı olarak kullanılmıştır.
Alemtuzumab
Monoklonal anti-CD52 antikorudur. Tecrübe azdır. İmmunsupresyon ve fırsatçı enfeksiyonlara neden olabilir.
Vincristin
IVIG
Prednizon ve splenektomiye dirençli sadece bazı otoimmun hemolitik anemilerde etkilidir. Daha ciddi durumlarda başlangıç tedavisinin bir parçası da olabilir, ancak çok yüksek dozlar (1000 mg/gün, 5 gün) gerekebilir. Hastaların yalnız %40 kadarından yanıt alınabilir ve bunlarda da 3 haftada bir tekrarlayan dozlar verilmezse etki geçicidir.
ERİTROSİT TRANSFÜZYONU
Transfüzyon öncesi hastaların allo-antikorlara sahip olup olmadıkları bakılmalıdır. Gebelik ve önceki transfüzyonlar sonrası allo-antikorlar gelişmiş olabilir ki bu da majör transfüzyon reaksiyonu gelişimine yol açabilir. Ancak bu zaman kaybına neden oluyorsa uğraşılmamalıdır.
“Hiçbir otoimmun hemolitik anemili hasta kan transfüzyonuna ulaşmadaki zorluklar nedeniyle ölmemelidir”.
Tecrübeler göstermektedir ki, aslında birçok hasta serolojik olarak uyumsuz eritrositleri bile tolere edebilmektedir. Bu bağlamda kan bankası personeliyle ilişkiler de hayati önemdedir.
DİĞER HASTALIKLAR
KLL, anjioblastik T cell lenfoma ya da allopürinolle tedavi edilen lenfomalarda da Coombs pozitif hemolitik anemi görülebilir.
Lenfomaya sekonder hemolitik anemilerdeki tedavi de genellikle benzer şekildedir, ancak daha yaşlı hastalardır, daha fazla komorbidite ve artmış enfeksiyon riski dolayısıyla prognoz daha kötüdür.
KLL ve otoimmun hemolitik anemisi olanlarda Rituximab ve bendamustinle başarılı tedaviler bildirilmiştir.
Splenik marjinal zone lenfomadaki otoimmun hemolitik anemisi splenektomi etkim olabilir.
Evans sendromu;
Coombs pozitif otoimmun hemolitik anemi ve immun trombositopeni (ITP) birlikteliğini tanımlar. Bazı hastalarda sıklığı az olmakla birlikte otoimmun nötropeni de vardır. Hemolize neden olan antikorlarla trombosit destrüksiyonu yapan otoantikorlar biribirinden farklıdırlar. Eritrosit harabiyeti yapan antikorlar genellikle Rh kan grubunun baz protein kısmına yönelikken, trombosit harabiyeti yapanlar sıklıkla GPIIb/IIIa’ya yönelik antikorlardır.

Birçok vakada Evans sendromunun nedeni idioğatik olarak kalırken, hastaların yaklaşık yarısında ise, enfeksiyon (HCV, HIV gibi), SLE, lenfoproliferatif hastalıklar, common variable immün yetmezlik ve otoimmun lenfoproliferatif sendrom, allojenik KİT gibi altta yatan sebepler bulunabilir.