İzleyiciler

29 Nisan 2017 Cumartesi

HAİRY CELL LÖSEMİ (HCL)


HCL tüm lösemilerin ancak %2’sini ve lenfoid neoplazmların %1’inden daha azını oluşturmaktadır. Ortanca başlangıç yaşı 52 civarındadır. Erkeklerde 4 kat daha fazla görülür.  Beyaz ırkta 3 kat daha sık görülür.
Patogenezi büyük oranda bilinmemekteyse de çalışmalarda olguların neredeyse tamamında serin/treonin kinaz BRAF’da V600E aktive edici mutasyon tespit edilmektedir.  Refrakter HCL’li hastalarda BRAF inhibe edici tedaviye yanıt tanımlanmıştır.
İyonizan radyasyona maruz kalmak, EBV, organik kimyasallar, ağaç işçiliği ve çiftçilik yapmak potansiyel nedenler olarak düşünülmektedir.
HCL’nin geç fazda (preplazma veya postgerminal merkez hafıza B hücresi), aktive hafıza B hücreden kaynaklandığı varsayılır. Bu geç evredeki malign B hücresinin HCL’yle örtüşen bazı özellikleri vardır:
-          Klonal Ig hafif ve ağır zincir gen yeniden düzenlenmeleri ve monoklonal yüzey immünglobulin ekspresyonu
-          Hücre tarafından pan B yüzey antijenleri (CD19, CD20 ve CD22) ve erken plazma hücre belirteci (PCA-1) eksprese edilir. Erken evrelere ait B hücre belirteçlerini(CD10 veya CD21)   ise eksprese etmez.
-          Hücre ayrıca B hücrelerde sık rastlanmayan CD11c (monosit ve nötrofiller), CD25 (aktive T hücreler) ve CD103 (intraepiteliyal T hücreleri) gibi yüzey antijenlerini de eksprese eder.
-          Hastaların yaklaşık 2/3’sinde klonal karyotipik anormallikler bulunur. Kromozom 5 anormalliği hastaların yaklaşık %40’ında mevcuttur. Çoğunlukla trizomi 5, perisentrik inversiyonlar ve interstisiyel delesyonlar (5q13 gibi) şeklindedir.
BRAF mutasyonları, IGHV4-34 eksprese etmeyen HCL’li hastalarda eksprese edilen hastalık tanımlayıcı olay olarak önerilmektedir.  HCL varyanlarının ve IGHV4-34 içeren HCL’lerin klasik HCL’lerden ayrı oldukları da önerilmektedir. Yani BRAF mutasyonları klasik HCL’yi temsil etmektedir, ama spesifik değildir.
HCL hücresi fibronektin üretir ve birleştirir ve basic fibroblast growth faktör (bFGF, FGF-2), TGF-beta1 ve TNF-alfa gibi çeşitli sitokinlerin yapımında rol alır.  
HCL’yi diğer B hücreli lenfomalardan ayıran gen ekspresyonlarından birisi de ANXA1 gen (annexin A1) overekspresyonudur.
Klinik
HCL’li hastaların birçoğu splenomegali ve sitopenilerle ilgili semptomlarla prezente olurlar. 
Hastaların ¼’i splenomegaliye bağlı abdominal dolgunluk  veya rahatsızlık hissi vardır.  Spontan splenik rüptür de gelişebilir.
Hastaların ¼’i halsizlik, güçsüzlük ve kilo kaybı gibi sistemik yakınmalarla gelirler. Hastaların gece terlemesi ve ateş yakınmaları sık değildir.
Hastaların ¼’i morluklar ya da kanamayla gelebilirler. Rekürren enfeksiyonlar yaşamı tehdit edebilir.
Hastaların ¼’i ise asemptomatik olup klinisyenin fark ettiği splenomegaliler veya sitopenilerle fark edilirler.
Bazı hastalar vaskülitle berber olabilirler. Bu genellikle PAN veya kutanöz lökositoklastik vaskülit olabilir. Kemik ağrısı ya da görüntülemeyle kemik lezyonları nadirdir.
Fizik muayenede palpable splenomegali %80-90 olguda vardır. %25 hastada sol kotsal marjini >8cm geçer.
Hepatomegali (%20) yahut LAP (%10) HCL’nin majör özellikleri değildir. B semptomları HCL’de genellikle mevcut değildir.
Laboratuvar
Hastaların %60-80’inde pansitopeni mevcuttur. Monositopeni ve nötropeni sıktır.  LDH genellikle normaldir.  Anemi (%85), trombositopeni (%80), nötropeni (%80), monositopeni (%80), azotemi(%30), anormal KCFT (%20), hipergamaglobulinemi (%20), lökositoz (%10-20).
Periferik yayma:
HCL’li hastaların %90’ında PY’da hairy hücreler görülür. Genellikle görülen beya kürelerin %20’sinden azını oluşturur. Mamafi, lökositozu olan %10 hastada dolaşan hücrelerin büyük kısmı hairy hücrelerden oluşabilir. Çok az bir kısım hastada 200000/microL WBC olabilir.
Saçlı hücre denilen yapı mononükleer bir hücredir ve olgun bir lenfositin yaklaşık 2 katı ebattadır.  Çekirdek genellikle eksantriktir. Çoğunlukla ovaldir ama şart değil. Kromatin yapısı retiküler veya ağ benzeri görünümdedir, çekirdekçik ise yok veya belirgin olmayan şekildedir.
Kİ:
Dry tap durumu sıktır.  Aspirasyon genellikle sonuçsuz kalacağından tanı için biyopsi gerekir.  Kİ genellikle hiperselülerdir  (ancak %10-20 hastada hiposellüler olabilir) ve saçlı hüce infiltrasyonu diffüz ya da interstisiyel olabilir. Diğer low-grade B hücreli lenfoproliferatif hastalıkların aksine nodüler paternde Kİ infiltrasyonu nadirdir. 
Nükleusların biyoside “sahanda yumurta” şeklinde halo vermeleri Kİ’nde görülebilir.
Kİ biyopsisinin boyaması neredeyse her zaman retikülin fiberlerinden zengin bir boyama gösterir. 
Dalak, LN ve KC:
Dalak neredeyse her zaman histolojik kanıt sağlarken, hepatik sinüzoidlerin infiltrasyonu sürpriz olmaz. Dalak neredeyse her zaman histolojik kanıt sağlarken, hepatik sinüzoidlerin infiltrasyonu sürpriz olmaz. KC tutulumu varsa genellikle hafiftir ve sinüzoidlere sınırlıdır.
LN genellikle tutulmaz, ancak ileri vakalarda görülebilir..
Dalak, pratik olarak tüm vakalarda, kırmızı pulpanın genişlemesine ve bey az pulanın atrofisine bağlı olarak belirgin bir büyüme gösterir. Kırmızı pulpa kord ve sinüsleri tümör hücreleriyle infiltredir. Sahanda yumurta görülebilir. Kan gölleri ya da psödosinüsler de denen dilate sinüslerin eritrositlerle dolması ve bunun saçlı hücrelerle çevrelenmesi görülebilir.
İmmünfenotipleme
Saclı hücreler, olgun B hücre fenotipi gösterirler ve bir veya daha fazla ağır zincir ve monotipikvhafif zincir eksprese ederler.
Saçlı hücreler pan-B antijenleri çok fazla eksprese ederler (CD19, CD20, CD22 ve CD25) ve genellikle CD5, CD10, CD21, and CD23 ekspresyonundan yoksundurlar.
Saçlı hücreler karakteristik olarak  CD11c, CD103, CD123 ve cyclin D1 eksprese ederler.
HCL’lilerin büyük çoğunluğu (%74), diğer B hücre lenfomalarında eksprese edilmeyen Annexin A1 eksprese ederler. Annexin A1, mutlaka bir B hücre antijeniyle birlikte değerlendirilmelidir, çünkü miyeloid hücreler ve bazı T hücreler de annexin A1 eksprese edebilme yeteneğindedirler. Annexin A1 spesifikse de sensitivitesi sınırlıdır.
Mukozal lenfosit antijen, CD103, HCL için sensitif bir belirteçtir. Diğer pan B belirteçleriyle eş zamanlı ekspresyonu HCL’ iyi kuvvetle düşündürür. CD103, integrin ailesine aittir ve mukoza-ilişkili T hücreler ve bazı aktive lenfositlerde de mevcuttur.
Saçlı hücreler ayrıca CD11c ve CD25 üretiminde de iyidirler.
HCL-variyant:
Önceden HCL’nin bir alt tipi olarak düşünülüyordu ancak artık farklı bir antite olarak ele alınmaktadır. Nadirdir. HCL’den farklı olarak HCL-v’ta nükleus belirgindir ve ilik infiltrasyonu daha azdır. Genelde ekstrem lökositoz vardır. HCL’de görülen sitopeniler burada genelde yoktur.
Hem HCL hem de varyant lösemi CD20, CD22, CD11c ve CD103 esprese ederler. Varyant HCL’de CD25 üretimi olmaz. Varyant HCL CD123 için bulanık(Dim) ya da negatiftir. Anneksin A1 negatiftir. BRAF mutasyonları negatif gibi görünmektedir ama daha fazla çalışma yapılmalıdır.








28 Nisan 2017 Cuma

PALYATİF BAKIMDA BULANTI VE KUSMANIN DEĞERLENDİRİLMESİ



Palyatif Bakım hastalarında, özellikle de kanserli hastalarda görülen bulantı ve kusmanın etiyolojisi multifaktöriyeldir. Yaşam kalitesini anlamlı bir şekilde etkiler.
Kanserli hastalardaki bulantılar tedaviden (RT veya KT), akut bir kanser komplikasyonundan (hiperkalsemi, malign bağırsak obstrüksiyonu), gastropareziden (otonomik disfonksiyon vs sebepli) veya ilaçların tetiklediği (opioidler, 5HT3 antagonistleri) konstipasyondan kaynaklanıyor olabilir.
KT veya RT alan hastalarda, proflaktik antiemetiklere rağmen bulantı ve kusma %40’a kadar görülmektedir.
RT’de en önemli faktör radyasyonun uygulandığı alan gibi görünmektedir. Total vücüt veya total nodal irradyasyon uygulanan hastalarda bulantı-kusma %90-100 civarındadır. Abdomino-pelvik, üst abdominal alanda %60-90 ve kraniyospinal, torasik, pelvik, boyun veya başa uygulanan irradyasyonda ise risk %30-60’tır. Akciğer veya ekstremitelere uygulanan irradyasyonda ise risk %0-10 kadardır.
KT’yle ilişkili olarak 3 tip bulantı-kusma tanımlanmıştır:
-       Akut emezis: kemoterapiyi izleyen 1.-2. saatlerde başlar ve genellikle 1.-6. saatler arasında pik yapar.
-        Gecikmeli emezis: KT’yi izleyen ilk 24 saatten sonra ortaya çıkar
-       Öğrenilmiş emezis: tedavi başlamadan önce, önceki KT’lere tepki olarak ortaya çıkar.
Mide bulantısı ve/veya kusmanın kemoterapi sırasında gelişme ihtimalini öngören tek en önemli faktör, kemoterapi ajanın intrinsik emetojinetisidir.
Kemoteropatik ajanlar emetojenitesine göre 4 seviyeye ayrılırlar:
Yüksek: >%90 emezis riski
Orta: %30-90 emezis riski
Düşük: %10-30, emezis riski
Minimal: <%10, emezis riski

Kombinayon rejimleri söz konusu olduğunda daha emetojenik olan ilaca göre değerlendirme yapılır ve yanındaki diğer ilacın katkısı da değerlendirilir. Yani ikisi de orta risk grubunda olan siklofosfamid ve doksurobisin, kombine edildiklerinde oldukça emetojenik olabilirler.
Uygun proflaksiye rağmen KT ilişkili bulantı veya kusma insidansı %40 civarındadır (Breakthrough). Konvansiyonel antiemetikler, kusma konusunda bulantıya nazaran daha başarılıdırlar.
Kanser tedavisi dışında da kanser hastaları bulantı ve kusmadan muzdarip olabilirler. Çeşitli yayınlarda %30-60 arasında bildirilmiştir. Her ne kadar yaşamın sonunda bulantı sıklıkla raporlanıyorsa da Edmonton Symptom Assessment Scale (ESAS)’a göre çoğu çok ciddi boyutta olmayabilir. Hayatın son 7 gününde sadece %20’si skor olarak ≥4’tür.
Patofizyoloji ve etiyoloji
Bulantı ve kusmanın patofizyolojik mekanizmaları farklılıklar arz eder. Kusma, her zaman şiddetli bulantının bir sonucu olarak görülemez, çünkü ikisini oluşturan sinirsel devreler biribirinden farklıdırlar.
Kusma, 4.ventrikül tabanında bulunan area postremadaki kemoreseptör triger zondan (CTZ) ve nükleus traktus solitariyus ve medulla oblangatanın retiküler formasyonu de içeren anatomik olarak belirgin olmayan bir alanda yer alan kusma merkezinden (VC)kaynaklanmaktadır.
CTZ’dan, vestibüler sistemden, yüksek kortikal alanlardan vetorakoabdominal organlardan gelen uyarılar VC’da integre olurlar. CTZ’un kemosensitif receptörleri kandaki emetik ajanları algılar ve bu bilgiyi komşu VC’a iletirler. CTZ bir kan-beyin bariyerine sahip olmadıklarından, toksinler dopamin 2 reseptörleri yoluyla CTZ’u aktive edebilirler.
Mekanoreseptörler aracılığıyla intestinal lümen içeriğini algılayan ve gastrik gerginliği algılayan abdominal vagal afferentler ve splanknik sinirlerden gelen periferal sinyaller veya Nükleus traktus solitariusta sonlanan bağırsak enterokromaffin hücrelerinden serbestleşen seratonin de emezise neden olabilir.
Kusma refleksi VC tarafından koordine edilir ve kortekse ihtiyaç duyulmaz. Oysa bulantı olması için hastada bilinçli bir uyanıklık durumunun ve serebral fonksiyon varlığını gerektirir.
Emetojenik kemoterapi alan hastalar içerisinde nörokinin-1 (NK-1) reseptör antagonistleri ve 5HT3 reseptör antagonistleri kusmayı bulantıya, (özellikle de gecikmiş bulantıya) göre daha iyi kontrol edebilmekte gibi görünmektedir.
Yemeği takiben birkaç saat içerisinde kusma ve abdominal muayenede çarpma-sıçrama (succussion splash) gözlemlenmesi gastrik çıkış obstrüksiyonuna veya gastroparezi varlığına işaret edebilir.

Gastroparezi veya obstrüksiyon durumunda bulantı genellikle kusma sonrası rahatlamaktadır. Tersine, ilaç, kimyasallar veya metabolik nedenlere bağlı persistan bulantılar kusmayla rahatlamamaktadırlar.