İzleyiciler

8 Nisan 2017 Cumartesi

MEMBRANOPROLİFERATİF GLOMERÜLONEFRİT (MPGN) KLİNİK PREZENTASYONU, SINIFLAMASI VE SEBEPLERİ


Mezengiyokapiller GN olarak da bilinir.
Aktif hastalıkta idrar sedimentinde tipik olarak dismorfik eritrositlerle bazen de kırmızı küre kastlarıyla beraber olan hematüri vardır.
Değişen derecelerde proteinüri ve normal veya artmış kreatinin düzeyleri vardır. Tanı renal biyopsiyle konulur.
İmmünfloresan mikroskobisine dayanılarak iki majör MPGN’den bahsedilir: immünkompleks-mediated MPGN ve kompleman-mediated MPGN.
Tüm MPGN tiplerinde hipokomplementemi sıktır.
İmmünkompleks-mediated MPGN’de kompleman klasik yolla aktive olur ve tipik olarak normal veya azalmış C3 konsantrasyonu ve düşük c4 düzeyleriyle ortaya çıkar.
Kompleman-mediated MPGN’de ise, alternatif yolağın aktivasyonuna bağlı olarak genellikle düşük serum C3 ve normal C4 seviyeleri vardır. Yine de normal C3 düzeyi olması kompleman-mediated MPGN’yi ekarte ettiremez.
MPGN tiplerinin klinik presentasyonu genellikle aynıdır. Dens depozit hastalığı (DDD) farklı klinik özellikler taşıyabilir. DDD bir kompleman-mediated MPGN’dır ve fundoskopik muayenede “drusen” formasyonu görülebilir ve parsiyel lipodistrofi olabilir.
MPGN,ışık mikroskobunda mezengiyal hiperselülarite, endokapiller proliferasyon ve glomerüler kapillerler üzerinde çift kontur görünümlü kalınlaşmayla karakterizedir.
İmmünkompleks-mediated MPGN
Kronik antijenemi ve/veya dolaşan immünkompleksler sonucu oluşur ve kronik enfeksiyonlarda, otoimmün hastalıklarda ve monoklonal gamopatilerde görülebilir. Hastaların büyük çoğunluğunda altta yatan sebep bulunabilir. İmmünfloresan mikroskopi de alttaki nedeni düşündürebilen bulgulara rastlanılabilir:
HCV nedenli MPGN tipik olarak IgM, C3 ve hem kapa hem de lambda hafif zincirleri granüler depolanmasını gösterir. IgG mevcut olabilir ya da olmayabilir. C1q tipik olarak negatiftir.
Monoklonal gamopati kaynaklı MPGN monotipik kapa veya lambda ya da ikisinin birlikte depozisyonuyla karakterizedir.
Otoimmün hastalıkların neden olduğu MPGN tipik olarak “full house” immünglobulin depozisyonu gösterir. Yani IgG, IgM, IgA, C1q, C3 ve kapa ve lambda.

Ig-pozitif bir MPGN’de, elektron mikroskobik incelemede (EM) tipik olarak subendotelyal ve mezengiyal depozitler gösterilir.  Subepiteliyal depolanmalar otoimmün hastalıklarda da görülebilir. EM immünkompleks mediated MPGN ile kompleman mediated MPGN ayrımı yapamaz.
EM’de endoteliyal hücrelerde tubüloretiküler yapılı depozitlerin varlığı akla lupus nefritini getirir.
Mezengiyumda parmak izi görünümü akla kriyoglobulinemiyi ya da nadiren kriyoglobulinemiyle ilişkili lupus nefritini getirir.
İmmünkompleks aracılı glomerülonefrit en sık olarak HCV ve HBV enfeksiyonlarına sekonder olarak gelişmektedir. HCV’nin indüklediği MPGN tipik olarak miks kriyoglobulinemiyle ilişkilidir.
SLE’ye ek olarak daha az olarak Sjögren sendromunda veya RA’da da MPGN görülebilir
Kronik lenfositik lösemili hastalarda, genellikle miks kriyoglobulinemi veya kriyopresipitatsız monoklonal IgG veya IgM’yle ilşkili MPGN olguları da tanımlanmıştır.
Transplante börekte monoklonal IgG depozitli MPGN’nin tekrarladığı bildirilmektedir.
MPGN’nin nadir nedenleri olarak NHL, RCC, yılan zehri, portal HT için splenorenal şant cerrahisi sayılabilir.
Kompleman aracılı MPGN
İmmünkompleks aracılı MPGN’ye göre daha az sıktır. Komplemanların kapiller duvarda ve mezengiumda birikimi vardır. İmmünfloresan mikroskobisinde baskın şekilde parlak C3 botanması görülür, ancak anlamlı bir immunglobulin boyanması yoktur.
EM görünümüne göre C3GN ve DDD olarak ayrıca sınıflanabilir. Hipokomplemantemi kural olamamakla birlikte birçok hastada karakteristik bir bulgudur.
DDD (MPGN Tip 2)
Çocukları ve genç erişkinleri etkileyen nadir bir formdur. Daha yaşlı erişkinlerde monoklonal gamopatiyle de ilişkili olabilir. Hastaların çoğunluğunun dolaşımda C3 konvertaza karşı C3 nefritik faktörler vardır.
Işık mikroskopisinde C3 depozitleri, EM’nde ise, glomerüler bazal membranda ve mezengiyumda  karakteristik sosis şekilli, dalga şekilli dens ozmofilik depozitler görülür.
Diğer MPGN formlarında olmayan, sadece DDD’de olabilen, göz dibinde drusen denilen sarı birikintiler mevcut olabilir.
C3 GN
İzole C3 depozitleri olan GN olarak da bilinmektedir. DDD’na benzer şekilde, kompleman düzenleyici proteinlerin mutasyonları ya da bu proteinlere karşı oluşan antikorlar dolayısıyla alternatif kompeman yolunun aktivasyonunda artışın neden olduğu bir hastalıktır.
Işık mikroskobunda sıklıkla MPGN paterni görülse de başka formda GN’ler de görülebilir. İmmmünflorosan mikroskopide kapiller duvarda ve mezengiumda yoğun C3 depolanması görülür. İmmünglobulin depolanması anlamlı düzeyde olmaz. EM’da, DDD’de görülen tipik sosis şekilli intramembranöz ve mezengiyal depozitler C3 GN’de gözlenmez.
C3GN’li hastalar tipik olarak proteinüriyle prezente olurlar. Nefrotik sendrom, hematüri, hipertansiyon ve azotemi olabilir. C3 seviyeleri genellikle düşüktür, C4 seviyeleri normaldir. Bazı hastalarda C3 nefritik faktör denilen antikorlar mevcuttur. C3’ün normal olması C3GNS’i ekarte ettirmez.  C3GN SDBY’ne ilerleyebilir ve transplante böbrekte de tekrarlayabilir.
Bazı hastalar ÜSYE’yi  takiben hematüri geliştirebilirler.
CFHR5 nefropati
Kıbrıslılarda tanımlanmış olan C3GN’in familyal bir formudur. Compleman faktor H-related protein 5 (CFHR5) için olan gende  mutasyonlaalakalıdır.  O.D. geçişlidir.  Mutasyon, uzun bir CFHR5’in uzun bir versiyonuna neden olan CFHR5’de genomik bir duplikasyon içerir.
Hastaların %90’ında hematüri vardır. Beraberinde de %38 proteinüri vardır. ÜSYE sonrası ilk iki günde makroskobik hematüri epizotları olabilir ve rekürren olabilir. 
Progresif hastalığın majör prediktörü proteinüri (günlük > 1-1,5 gram) gelişimidir. Tedavisi bilinmiyor. Transplant böbrekte rekürrens görülebilir.


Bazı MPGN türleri (MPGN tip 3 gibi) EM’unda subendoteliyal ve supepitelyal depolanma gösterirler. Bunla IF ‘da kompleman pozitif ve IG negatif olarak görülürler ve bu vakalardan bazılarıdüzelmekte olan postinfeksiyöz GN ile karışırlar. Bu hastalarda parlak C3 boyanma ve anlamlı düzeyde IG yokluğu C3GN lehinedir. Postinfeksiyöz GN’te ise parlak C3 boyanma ve IgG depozisyonu görülür.
Aynı şekilde, EM ile de ayrım yapılabilir. C3GN’de bol miktarda ve geniş mezengiyal, subendoteliyal bol ve geniş ve bazen de subepiteliyal ya da membranöz bulanık ve amorf lobüler depolanma görülebilir.  Oysaki postinfeksiyöz GN’te iyi sınırlı subepitelyal hörgüçler görülür.



3 Nisan 2017 Pazartesi

ROMATOLOJİK HASTALARDA SİKLOFOSFAMİD KULLANIM PRENSİPLERİ

Temel olarak karaciğerde daha az olarak da diğer bazı organlarda aktif formuna dönen alkilleyici bir önilaçtır. Oral ya da iv olarak verilebilir.
Siklofosfamid (CYC) kapalı kutularda saklanmalıdır ve 25◦C’yi geçmeyen sıcaklıklarda tutulmalıdır. Toz halindeki ilaç bakteriyostatik su ile karıştırılınca 6 saat içinde infüze edilmelidir.  
Oral siklofosfamid tamamen ve hızla absorbe olur. Karaciğerde 4-hidroksi CYC ve aldofosfamide metabolize olur. Aldofosfamid, aktif metabolit olan fosforamid mustarda ve alkilleyici olmayan, mesaneye toksik akroleine dönüştürülür. Akrolein, ilacın verilmesinden sonra 24 saate kadar idrarda tepit edilebilir. Aktif metabolitler proteine iyi bağlanırlar ve tüm diğer organlara, bunun içinde BOS ve beyine, dağılırlar.  Plasentayı geçtikleri, anne sütünde de bulunabildikleri tahmin edilmektedir.
Aktif ve inaktif metabolitler değişmeden idrarla atılırlar. Atılım 48 saatte tamamlanır. Renal yetmezlikte doz ayarlaması gereklidir. İleri renal disfonksiyonu olan hastalarda pulse CYC 500 mg’ı geçmemelidir.
Kontrendikasyonlar
Aşağıdakilerin hepsi rölatif kontrendikasyon oluşturur.
Gebelik: CYC, diğer alkilleyici ajanlarda olduğu gibi teratojeniktir ve gebelikte genellikle kontrendikedir. Doğurgan kadınlarda sıkı kontrasepsiyon ve uygun gebelik ölçümleri yapılmalıdır. Hayatı tehdit edici durumlarda, özellikle de geç gebelik döneminde, daha efektif ve güvenli bir alternatif yoksa ağır hastalıklarda kullanımı uygun olabilir. Yani rölatif kontrendikasyon söz konusudur.
Laktasyon
Aktif enfeksiyon: Nötropeni riski nedeniyle aktif enfeksiyon sırasında CYC verilmemelidir.
Nötropeni: nötropeninin immün-mediated olması durumu dışında, CYC kullanılmaz.
Hemorajik sistit öyküsü: Eski hemorajik sistit öyküsü mesane kanseri için bir risk faktördür. Bu da bir kontrendikasyon oluşturur. Ama ciddi durumlarda, başka alternatif de yoksa mecburen pulse şekilde kullanılır. Oral verilmez.
İlaç etkileşimleri
Hepatik mikrozomal enzimlerini indükleyen ilaçlar (karbamazepin, barbitüratlar, fenitoin, rifampin) CYC’nin aktif metabolitlere metabolizmasını hızlandırabilir, bu da farmakolojik etkileri ve toksik etkileri arttırır.
CYC, plazma psödokolin esteraz aktivitesini azaltacağından, süksinilkolin ile CYC’in beraber veya ard arda verilmesi nöromüsküler blokajın uzamasına neden olabilir.
Allopürinol CYC’nin toksik metabolitlerine sistemik maruziyeti arttırır.
Trisiklik antidepresanlar ve diğer antikolinerjik ilaçlar mesane boşalımını azaltacağından akrolein maruziyetini arttırırlar.

Siklofosfamid, infertiite ve prematür menapoz riskini anlamlı bir şekilde arttırmaktadır. Reprodüktif toksisite olasılığı yaşla birlikte artar ve kümülatif CYC dozuyla ilişkilidir.
SLE’li tüm kadınlar, özellikle de siklofosfamid kullanım öyküsü olanlar servikal displazi açısından artmış riske sahiptirler.
CYC’in hangi yoldan kullanıldığına bakılmaksızın Pneumocystis jirovecii (carinii) proflaksisi yapılmalıdır. Proflakside TMP-SMX kullanılır. Diyaliz hastasında diyaliz sonrası verilir zira TMP-SMX diyalizle temizlenmektedir.
Sistiti önlemek için bazı öneriler uygulanabilir:
Öncelikle CYC olabildiğince kısa dönem kullanılmalıdır. İntermittan doz tercih edilmeli, ekstra su içilmelidir. Gerekirse iv hidrasyon yapılmalıdır. Hidrasyonun romatolojik hastalıklardaki CYC kullanımındaki faydası aslında tam olarak da araştırılmış değildir ama geleneksel olarak uygulanır. Mesna, alkilleyici ajanlar CYC ve ifosfamidin mesane toksisitesini azaltan bir ilaçtır. Mesna, akroleini inaktive eden bir tiol bileşiğidir. Belirli bir kılavuzu yoktur, uygulayıcılar kendisine uygun yöntemi uygularlar. Randomize çalışmlarda mesane toksisitesini düşürüyor olmasına rağmen, daha az kümülatif doz CYC kullanılan ve intermittan uygulamalar yapılan romatoloji pratiğinde kullanımı konusunda henüz oturmuş değildir.
Lenfosit sayısının en alt düzeyi genellikle 7. günde , granülosit sayısının ki ise 14. günde görülür.
Genelde başlangıç dozu olarak 500-750 mg/m2 tercih edilir. Lökosit sayısı < 3500/mm3 ise ve/veya mutlak nötrofil sayısı <1500/ mm3 ise doz %20-25 azaltılır. Diğer taraftan Lökosit sayısı > 4000/mm3 ve hastada toksişsite emareleri yoksa veya hastada remisyon elde edilememişse CYC infüzyon dozu %20-25 oranında arttırılabilir.
İv intermittan uygulamalarda iv hidrasyon, antiemetik ve mesna kullanılır.

Günlük oral CYC uygulamasında standart başlangıç dozu 2 mg/kg’dır. 

2 Nisan 2017 Pazar

DİLATE KARDİYOMİYOPATİ NEDENLERİ


İdiyopatik dilate kardiyomiyopati (Dilate KMP) kardiyak transplantasyon için primer endikasyondur.
Hastaların çoğunluğu 20-60 yaşları arasındadır. Daha sıklıkla kalp yetersizliği bulgularıyla gelirler. Bazıları ise insidental olarak tespit edilen kalp büyümesi ya da eşlik eden aritmi, iletim bozuklukları, tromboembolik komplikasyonlar veya ani ölümle teşhis edilebilirler. Hayatta garanti ne var ki!
Yaşam beklentisi çoğunlukla öngörülebilir olmaz veya altta yatan kardiyak hastalığın gidişiyle alakalı olabilir.
Ayrıca, hastalıkla ilişkisiz olan prediktörler de vardır ki bunlardan en önemlileri:
New York Heart Association functional class, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve maksimal oksijen tüketimi (pik O2)’dir.
Başlangıçta etiyolojisi aydınlatılamayan kardiyomiyopatilerin %50’si hala idiyopatik olarak kalmaktadır. Bunun dışında %9 miyokardit, % 7 iskemik kalp hastalığı, %5 infiltratif hastalık, %4 peripartum kardiyomiyopati olarak tanı almaktadırlar.
Kalp yetersizliğinin ABD’deki en sık nedeni %50-75 olarak koroner aterosklerozdur.
Stress-induced cardiomyopathy, çok sık olmayan ama sıkça bildirilmeye başlanan bir kardiyomiyopati nedenidir. Öncesinde kritik darlığı olmayan hastalarda ST yükselmeli akut koroner sendrom gelişmektedir. Sol ventrikülün geçici apikal balonlaşması, Takotsubo KMP ve kırık kalp sendromu olarak da bilinir. Bu sendrom tipik olarak fizyolojik stresin presipite ettiği ve primer postmenopozal kadınlarda rastlanan bir sendromdur. Karakteristik bulgu olan apikal balonlaşma sol ventrikülografi ve EKO’da görülebilir. Çoğu hasta 1-4 haftada genellikle toparlar.
Viral enfeksiyonlar miyokarditin en sık nedenidirler ve dilate KMP ile ilişkilendirilir. Miyokardı tutan virüsler parvovirüs B19, insan herpes virüsü 6, coxcakievirüs, influenza, adenovirüs, echovirus, CMV ve HIV’dir.
Chagas hastalığı, orta ve güney Afrika’da dilate KMP’nin en sık nedenidir. Bu hastalık, akut miyokardit, kardiyak genişleme, taşikardi ve sağ dal bloğu ve prematür ventriküler kontraksiyonlar gibi nonspesifik EKG değişiklikleriyle karakterizedir. Bu hastalarda gelişebilen ventriküler apikal anevrizmalar patognomik olarak bilinir.
Lyme hastalığı’yla ilişkili kardiyak tutulum genellikle iletim anormallikleriyle ortaya çıkar. Genellikle hafif ve kendini sınırlayan tarzdadır. Transiyent kardiyomegaliye neden olur. Sadece bazı hastalarda semptomatik miyokardit ve dilate KMP gelişir.
Genetik nedenler: idiyopatik dilate KMP’li hastaların neredeyse %50’sinde ailesel hastalık bulunmuştur. Geçiş genellikle O.D.’tır.
Dilate KMP’li hastaların yaklaşık %30’unda bir takım kardiyak proteinlere karşı antikorlar vardır. Birinci ve  ikinci derece akrabalarında %20-30’unda oranında bu antikorlar olur. Bu akrabalarda da dilate KMP gelişme olasılığı artmıştır.
Herediter sendromlar: dilate KMP bazı müsküler distrofiler gibi kalıtsal hastalıkların bir parçası olabilir.
Sol ventrikül nonkompaksiyonu, kalbin intrauterin gelişimi döneminde ortaya çıkan, ventrikül miyokardının süngerimsi bir görünüm kazandığı bir konjenital KMP’dir. Mutasyonel nedenlere dayanır. Kalp yetersizliğiTromboembolizm ve ventriküler aritmilerle birliktedir. Prognozu iyi değildir.
Toksik KMP: kokain, alkol, ilaçlar özellikle kemoterapötikler, radyasyon.
İlaçlar: antrasiklinler, trastuzumab, vs
Trastuzumab, c-erbB-2 (HER2/neu) reseptörüne karşı kullanılan bir AC ca ilacıdır. HER2 kardiyak gelişim ve kardiyak korumada rol aldığından kardiyotoksik potansiyeli vardır.
Eser elementler, miyokardiyal metabolizmada önemli roldedirler. Birikimleri (kobalt, arsenik) ya da eksiklikleri (selenyum) KMP’den sorumlu olabilir.
Kobalt KMP, bira içicilerinde, bira içine konulan köpük stabilize edici kobalt sülfata bağlanmıştır. Kobalt işçilerinde de tanımlanmıştır.
Peripartum KMP, sık bir durum değildir.
Taşikardi mediated KMP, vntriküler atımın 130-200/dk olduğu AF, AV nodal reentry ve preeksitasyon sendromları gibi kronik SVT’lerle birliktelik gösteren KMP’dir. Taşikardinin oranı ventriküler disfonksiyonun derecesiyle ilişkili gibi görünmektedir.
Sarkoidoz, reversibl bir form dilate KMP yapabilir.
Son dönem böbrek yetmezliği
Otoimmünite: bazı kardiyak otoantikorlar tanımlanmıştır. Bu antikorlar bazı hedefleri antijen telakki ederler. Bu antijenlerden bazıları şunlardır: Beta-1 adrenoreseptör, alfa-miyosin ağır zincir, beta-niyozin ağır zincir, miyozin hafif zincir ve troponin.
SLE:
Çölyak hastalığı:
Endokrin disfonksion: tiroid disfonksiyonu, feokromastoma, nadiren Cushing sendromu ve GH fazlalığı ya da eksikliği, tedaviyle düzelebilen kardiyak disfonksiyon yaparlar.
Nutrisyonel defektler: Tiamin, selenyum ve L-karnitin eksikliği Kalp yetersizliğiyle ilişkili olarak bildirilmiştir.
OSAS: