İzleyiciler

18 Mart 2017 Cumartesi

POLİSİTEMİA VERA: PROGNOZ VE TEDAVİSİ

 Polisitemia vera klinik ve tanı konusu'nu da okuyabilirsiniz
Tedavi verilmemiş olan PV’lı hastaların median yaşam süreleri 6-18 ay arasında tahmin edilmektedir. Günümüzde, tedavi alan hastalardaki yaşam beklentisi 13 yıl ve üzeridir.
PV’da mortalitenin en büyük nedeni, post-PV miyelofibrozise ve/veya Akut miyeloid/miyelodisplastik sendroma dönüşümdür (AML/MDS)
Miyelofibrozise dönüşme riski yaklaşık %12-21’dir. Hastalık süresi miyelofibrozise dönüşüm için en iyi bilinen risk faktörüdür. Beynelminel bir çalışmada >6 yıllık hastalık için rölatif risk %5,7 iken, >10 yıllık hastalarda ise %15,2 olarak bulunmuştur.
PV’lı hastaların takriben %7’si 20 yıl içerisinde Akut lösemi/MDS geliştirirler.
Herhangi bir BCR/ABL-negatif miyeloproliferatif neoplazmda bir kez lösemi gelişmişse prognoz kötüdür. Komplet remisyon hastaların neredeyse yarısında sağlanırsa da bu kalıcı olamaz ve 5 ay gibi bir yaşam beklentisi mevcuttur. Daha uzun beklenti allojenik hematopoetik hücre nakli uygulanan hastalarda görülmektedir.
KML gelişimi nadir bir durumdur.
Plebotomi, PV çalışma grubunun (PVSG) 1967’de başlattığı uzun soluklu çalışmasında diğer tedavilere (32P ve Klorambusil) göre daha iyi yaşam beklentisiyle ilişkili bulunmuşken, ilk 3 sene içerisinde flebotomi grunbunda daha fazla trombotik kompliasyon görülmekteymiş.
Klorombusil ya da 32P ile miyelosupresif tedavi alanlarda trombotik komplikasyon oranı anlamlı olarak daha düşük bulunmuş ancak bu ajanlarla da akut lösemi, lymphoma, Gastrointestinal ve deri maligniteleri insidansında artış gözlemlenmiş. Bu durumlar yeni tedavi stratejilerine yönlendirmiş.
Flebotomiye aspirin 300 mg ve dipiridamol 75 mg kombinasyonu eklenmiş, ancak yan etkilerin artması ve hala tromboz oranı yüksek bulununca bu kombinasyonun önerilebilir bir yaklaşım olmadığı sonucuna varılmış.
Çalışmalar, Hidroksiürenin tek başına lösemik formasyonu anlamlı olarak arttırmadığı ama diğer ajanlarla birlikte kullanıldığında artışa neden olduğu yönündedir.
IFNa, HU’ye kıyasla daha zor tolere edilir ve daha pahalı bir tedavidir.      
Birçok otör, hematokrit değerinin erkekte %45’in, kadında %42’nin altında tutulmasının PV komplikasyonları açısından en uygunu olduğunu savunmaktadır.
Gebelerde plazma volümü artacağından artmış eritrosit kitlesi maskelenebilir.
Anagrelide, bir quinozilone devresidir. Mekanizması net değildir, ancak trombosit sayısını düşürür ve trombosit fonksiyonlarını inhibe eder. Önerilen, 4 x 0,5 mg/gün ya da 2*1 mg/gün dozunda verilmeye başlanıp, trombosit sayısını 600000/microL’nin altına indirebilen en düşük doza ayarlanır. Genel olarak maksimum günlük doz 4 mg/gündür. Yan etkileri; sıvı retansiyonu, renal yetmezlikle beraber vazodilatasyon ve aşikar kalp yetmezliğidir.
Düşük doz aspirinin PV da faydalı olduğunu gösteren çalışmalar vardır.
İmatinib mesylate (Glivec), trombositozu kontrol etmekte etkili değildir. Flebotomi ihtiyacında azalma ve dalağın büyümesinde azalma yaptığına dair sınırlı sayıda bildiriler vardır.
Histon deasetilaz inhibitörleri, givinostat (ITF2357), in vitro olarak, JAK2 V617F mutasyonu olan PV’li hastalarda hücrelerin proliferasyonunu inhibe etmiştir. Faz 2 çalışmalarda Givinostat kullanımı (hidroksiüreyle birlikte ya da tek başına), hastaların yarısında parsiyel ya da komplet remisyon sağlamıştır. Aynı zamanda pruritiste, splenomegalide, trombositozda ve flebotomi ihtiyacında olumlu etkileri de gösterilmiştir.
Busulfan diğer ilaçlara dirençli hastalarda düşünülebilir.
Ruxolitinib, hidroksiüre intoleransı ya da direnci olan hastalarda onay almış bir JAK1/JAK2 inhibitörüdür. Faz 2 çalışmalarda daha az flebotomi, splenomegalide belirgin azalma, PV semptomlarında belirgin azalma ve daha az trombotik olayla ilişkili bulunmuştur.
Günümüzde ispatlanmış hiçbir tedavi şekli yoktur ki, PV’nın lösemik transformasyon riskini düşürebilsin.
PVSG’deki gözlemler dikkate alındığında tedavinin ana ağırlığını hala flebotomi oluşturmaktadır. Her ne kadar flebotomiler demir eksikliğine neden oluyorlarsa da, bu hastalara demir tedavisi verilmemelidir.
Radyoaktif 32P , lökomojenik etkisi nedeniyle artık iyi bir seçenek değil. Zaten de piyasada yok artık.
Kontraendikasyon yok ise düşük doz aspirin verilir.
IFNa’nın diğer ilaçlara dirençli hastalarda, doğurma riski olan kadınlarda, refraktör pruritisi olan hastalarda kullanımları akla yatkın olabilir.
Allopürinol, semptomatik hiperürisemisi olanda ya da idrar ürik asit atılımı 1100 mg/gün üzerinde olan hastalarda verilebilir. Allopürinolün, etkin proflaksi yapılmaksızın gut öyküsü olan hastaya başlanması doğru olmaz.
Özellikle 1000000/microlitreden fazla trombositi olan hastalarda kazanılmış VWH ortaya çıkabilir ve hidroksiüreyle sitoredüksiyon tedavisine genellikle yanıt verir.
Gebelikte ya da gebelik riski olan hastada bilgi ve deneyimler sınırlıdır. Bu hastalarda düşük doz aspirin kullanımı önerilmektedir. Miyelosüpresyon gerekiyorsa da interferon tercih edilir.
Tromboz için düşük riski olan gebelerde proflaktik olarak düşük mülekül ağırlıklı heparin’in ilk 6 haftada kullanımı önerilmektedir. Tromboz için majör risk faktörleri olan (evveliyatında majör trombotik olay, kanama veya önceki gebeliklerinde ciddi gebelik komplikasyonları) hastalarda ise bu proflaksinin gebelik boyunca verilmesi uygundur. Ancak bunların dayanakları yoktur ve bazı otörler , trombotik olay yokken proflaktik tedavi vermeyi uygun görmezler.







17 Mart 2017 Cuma

POLİSİTEMİA VERA KLİNİK ve TANI

 Tanıda median yaş 60’tır. Nadiri durumlar dışında familiyal değildir. İyonize radyasyona ve benzen gibi toksinlere maruz kalmak risk faktörleri olarak önerilse de, hastaların büyük çoğunluğunda bu tür maruziyetler yoktur.
Çoğu hasta tetkikler sırasında tesadüfen tanınırlar. Diğer bazı hastalar başağrısı, baş dönmesi, görme bozuklukları, kaşıntı, erken doyma gibi semptomlarla veya tromboz, kanama gibi komplikasyonlarla gelebilirler.
Hastaların genelinde, belki tanıdan yıllar önce başlayan akuajenik (Sıcak bayo sonrası) pruritis vardır. Pruritisin sebebi tam olarak belirlenmiş değildir.
Dizestezinin komponentleri olarak düşünülen Eritromelalji ve ilişkili semptom olan akral parestezi; PV ve esansiyel trombositoz için patognomik mikrovasküler komplikasyonlar olarak kabul edilir. Genellikle >400000/microL trombosit durumlarıyla alakalıdır. Düşük doz Aspirine ya da miyelosupresif ilaca dramatik yanıt vardır.
PV’li hastalar artmış tromboz ve hemoraji riski altındadırlar. Trombosit düzeyi  >1000000/ microL olan bazı hastalarda kazanılmış Von Willebrand hastalığı mevcut olabilir ve özelliklede aspirinle tedavi edilenlerde artmış kanama riski olabilir.
Geçici görme bozuklukları da olabilir.
Peptik ülser, gastroduodenal erozyonlar gibi GİS semptomları sıktır.

Laboratuvar bulgularu-PV-WHO
Hemoglobin >18,5 g/dL (%73)
WBC >10500/microL (%49)
Trombosit  >450,000/microL (%53) ve Trombosit >1000000/microL  (%4)
Lökoeritroblastik kan yayması  (%6)
Artmış LDH düzeyi (%50)
JAK2 mutasyon varlığı (%98)
Anormal karyotip (%12)
Subnormal serum eritropoietin seviyesi (%81)
Endojen eritroid koloni formasyonu (%73)


Periferik yayama

Prepolisitemik evrede ve aşikar polisitemik evrede gen artmış normokrom normositer eritrositler izlenir. Eşzamanlı demir eksikliği varsa hipokrom mikrositer eritrositler var olabilir. Trombositoz sıktır. Lökositoz görülebilir. İmmatür hücreler izlenebilse de blastlar karakteristik yapıda değildir.
Postpolisitemik evrede ise, lökoeritroblastik bir tablo ortaya çıkar. Eritrositler gözyaşı şekline döner (dakriyositler). Yanı sıra poikilositoz, dolaşan nükleuslu eritrositler de görülebilir.

Kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi

Biyopside klasik olarak hipersellülarite ve belirgin eritroid, granülositik ve megakaryositik proliferasyon gözlenir.
Kromozom 20’nin uzun kolunda delesyon, kromozom 8 veya 9 trizomisi ya da kromozom 9’un kısa kolunda heterozigotluk daha önceden tedavi almamış hastaların %30’unda vardır.

JAK2 mutasyonları

Hastaların %95-97’sinde ekson 14 ya da ekson 12’yi içeren JAK2 mutasyonu tespit edilebilmektedir.
Ekson 14 mutasyonu
Birçok çalışmada PV’lı hastaların  %95-97’sinde JAK2 geninin ekson 14’ünde V617F mutasyonu vardır. Bu mutasyon normal bireylerde ve sekonder polisitemisi olanlarda yoktur.
JAK2 V617F mutasyonu PV için spesifik değildir. Esansiyel trombositoz ve primer miyelofibroziste de bulunabilir.
Ekson 12 mutasyonu
JAK2 V617F negatif bulunan ancak PV kriterlerini karşılayan hastalarda ,JAK2 ekson 12 mutasyonu bulunduğunu gösteren çalışmalar vardır.

Serum eritropoietini

Serum eritropoietin düzeyleri PV için yüksek spesifiteye sahipken, normalin üzerindeki değerler %98 spesifiteyle sekonder eritrositozu göstermektedir.

Artmış eritrosit kitlesi

Genelde pratik olarak erkekte hemoglobin >18,5 g/dL veya kadında >16,5 g/dL olarak ifade edilir.
Endojen eritroid koloni formasyonu
Endojen eritroid koloni formasyonu, daha önceden sitotoksik kemoterapi almamış PV’lı hastalarda neredeyse %100 sensitivite ve spesifiteye sahiptir.

TANI

Hangi hastadan şüphelenmeliyiz?
Artmış kırmızı küre kitlesi olan ya da artmış hemoglobin/hemotokrit düzeyleri olan ve arteriyel oksijen satürasyonu > %92 olan her hastada PV akla gelmelidir.
Erkekte ≥16,5 g/dL hemoglobin, ≥ %49 hematokrit değerleri; kadında ≥16,0 g/dL hemoglobin, ≥ %48 hematokrit değerleri
Hastada, özellikle de 45 yaş altında kadınsa, Budd-Chiari sendronu, splenik ya da venöz tromboz durumlarında da akla PV gelmelidir.
PV düşünülmesi gereken diğer durumlar;
Splenomegali
Trombositoz ve/veya lökositoz
Trombotik komplikasyonlar
Eritromelalji veya akoujenik pruritis
Mikrovasküler semptomlar ( baş ağrısı, parestezi gibi)



Eğer PV’yı düşündürecek tek durum artmış hemoglobin/hematokrit miktarlarıysa tam kan sayımı tekrarlanmalıdır.
Hala yüksek değerler mevcutsa Eritropoietin (EPO) düzeyleri bakılır. Normal veya yüksek EPO düzeyi olan ve JAK2 V617F mutasyonu negatif olan hastalarda PV düşünülmemelidir. Sekonder polisitemi sebepleri araştırılmalıdır.
Hastada sürekliliği olan bir hemoglobin/hematokrit artışı, EPO düşüklüğü ve JAK2 V617F mutasyonu pozitifliği PV tanısal kriterlerini karşılar. Bu durumdaki hastalarda tanı için kemik iliği aspirasyonu veya biyopsisi gerekmez.
EPO seviyesi düşüklüğü olan ancak JAK2 V617F mutasyonu negatif olan hastalarda Periferal kandan ekson 12 mutasyonu bakmak gereklidir. O da negatifse tanıyı ancak kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisiyle elde edebiliriz.
Tek bir testte EPO normal gelmişse tekrar ettiririz, zira bunların neredeyse ¼’inde ikinci EPO düzeyi düşük gelebilir.
Kemik iliği çalışmalarından nondiagnostik sonuç elde edilen hastaların hemoglobin/hematokrit değerleri ve EPO düzeyleri 3 ay içerisinde tekrar bakılmalıdır.

WHO PV tanı kriterleri
Majör kriterler
1.       Erkekte ≥16,5 g/dL hemoglobin veya ≥ %49 hematokrit değerleri; kadında ≥16,0 g/dL hemoglobin veya≥ %48 hematokrit değerleri veya artmış kırmızı küre kitlesi (beklenen değerin %25’inden fazla),
2.       Yaşa göre hipersellüler K.İ. biyopsisi, belirgin eritroid, granülositik ve pleomorfik megakaryositik proliferasyon ile karakterize panmiyelosis
3.       JAK2 V617F veya JAK2 ekson 12 mutasyonu
Minör kriter
1.       EPO düzeyi düşüklüğü



PV tanısı koyabilmek için 3 majör kriterin ya da 2 majör kriter yanında minör kriterin varlığı gerekmektedir.
Britanya kriterlerinde ise benzer kriterler vardır. Farklı olarak hematokrit değerleri erkekte ≥ %52 kadında ≥ %48 olarak alınmaktadır.