SICAK ANTİKOR OTOİMMUN HEMOLİTİK ANEMİ TEDAVİSİ

Tedavide 2 amaç vardır:

-          Otoantikor üretimini azaltmak: Bu amaçla glukokortikoidler ve sitotoksik ilaçlar kullanılır. B lenfositleri hedef alan bir antikor olan Rituximab’ın da etkinliği gösterilmiştir.

-          Otoantikorun etkinliğini azaltmak: Otoimmun hemolitik anemide otoantikorlar eritrositleri primer olarak fagositlerin yüzeyindeki Fc reseptörlerine bağlanarak harap ederler. Bu çoğunlukla dalakta olur. Bu işlem ya splenektomiyle ya da i.v. immunoglobulin verilerek minimize edilmeye çalışılır.

Başlangıç tedavisi

Öncelikle hastanın stabilizasyonu sağlanır. Transfüzyon, glukokortikoid ve/veya immunoglobulin bu amaçla kullanılır. Kronik transfüzyon durumlarında folat önerilmektedir.

Eğer ilk basamak tedaviye yanıt alınamadıysa ya da yüksek doz steroid gerekmekteyse o zaman splenektomi, Rituximab, sitotoksik ajanlar, danazol ve immunsupresif ajanlar ikinci sıra tedavinin seçeneklerindendir. Ancak henüz bunları karşılaştırabilmiş olan Randomize, prospektif çalışmalar oluşturulmuş değildir.

Dirençli hastalarda 3. sıra tedavi seçenekleri olarak:

o   Splenektomiden fayda görmeyenlere Rituximab başlanabilir. Tersi de geçerlidir (vice versa)

o   Splenektomi veya Rituximab takiben hastalar düşük doz steroide (Danazolle birlikte veya değil) yanıt verebilirler.

o   İlk tedavilerinde Rituximabla uzun remisyonları olan hastaların tekrar rituximabla tedavi edilmeleri makul görünmektedir.

o   Splenektomi sonrası aksesuar dalak düşündüren bulgular varsa bu aksesuar dalak da çıkarılır.

o   Kar-zarar durumu gözetilerek bazı sitotoksik ilaçların kullanımyla başarı elde edilebilir. Azatiopirin, siklofosfamid, alemtuzumab, siklosporin, mikofenolat mofetil vd.

     Allojenik kök hücre naklinin başarılı olduğuna dair anektodal bilgiler vardır. Terapatik plazma exchance de seçenek olarak durur.

Uzun dönem tedavi

Uzun dönemde başarı sadece kür elde etmek değildir. İmmunsupresif ajanların aşırı kullanımana gerek kalmadan aneminin derecesini yeterli durumda tutabilmek de başarı olarak kabul edilmelidir.

GLUKOKORTİKOİDLER

Başlangıçta kullanıldıklarında %50-90 klinik yanıt alındıklarından en sık başlangıç tedavisi ajanlarıdırlar. Ancak hastaların sadece 1/3’inde ilaç kesildikten sonra uzun dönem remisyonu devam eder. Geriye kalan %50-60 hasta idame dozlarına ihtiyaç duyar ve %20-30’si de ikinci sıra ilaçlara ihtiyaç duyar. Hastalarının %20’sinden azında sadece steroidle kür elde edildiği tahmin edilmektedir.

Başlangıçta genellikle 1-1,5 mg/kg gibi yüksek dozlar tercih edilir (prednisolon veya eşdeğeri). Hızlı gelişen ciddi hemolizde intravenöz metil prednizolon 250-1000 mg/ gün önerilmektedir.

Remisyon sağlanınca doz azaltımına gidilmelidir. Çocuklarda hastalık prosesi sıklıkla kendini sınırlayıcı olduğundan bu azaltma işlemi daha hızlı yapılabilir. Erişkinde ise daha kademeli düşüş denenmelidir. Azaltılmış doz yetersiz gelirse bunu 3-4 haftadan önce anlamamızın zor olduğu akıldan çıkarılmamalıdır.

SPLENEKTOMİ

Hastaların 2/3-3/3’ü, splenektomi sonrasında iki hafta içinde anemide gözle görülür iyileşme gösterecektir. Bunların yaklaşık yarısı, düşük doz glukokortikoidle devam edebilen remisyon elde ederler. 1/3 hasta Relaps yaşarlar ve %20 kadarında da kür olur.

Otoimmun lenfoproliferatif sendromlu hastalarda gelişen sıcak otoimmun hemolitik anemilerde splenektomi önerilmemektedir. Postsplenektomi sepsisi muhtemeldir.

RİTUXİMAB

B hücre yüzey proteini olan CD20’ye karşı olan monoklonal Anti-CD20 antikorudur. Uzun dönem antikor üretiminden sorumlu olan plazma hücreleri CD20 eksprese etmezler. Bu da rituximabın, uzun vadede splenektomiye nazaran neden düşük cevap oranları olduğunu açıklıyor olabilir.

Tek ajan ve glukokortikoidle beraber kullanımı vardır. Hepatit B reaktivasyonu, ciddi mukokutanöz reaksiyonlar, progresif multifokal lökoensefalopati ve infüzyon ilişkili yan etkiler meydana gelebilir.

İMMUNSUPRESİF VE SİTOTOKSİK AJANLAR

Prednizona tedavi yoksa ya da> 15-20 mg üzerinde kullanılması gerekiyorsa azatiopurin ve siklofosfamid başta olmak üzere sitotoksik ajanlar endike olabilir. Genellikle oral olarak belirli dozlarda verilirlerse de intravenöz pulse tedaviler de verilmektedir. Etkinliklerini göstermeleri en az 1 ayı bulmaktadır ve 4 ayda hala etkin değilse devam etmeye gerek yoktur.doz azaltımında hemoliz bulguları 3-4 aydan önce görülmeyebilir.

Siklofosfamid

Başlangıç dozu olarak 100 mg/gün oral olarak veya 500-700 mg iv 3-4 haftada bir verilir.

Azatiopurin 

 Siklofosfamide göre daha az yan etkili ancak daha az etkindir.

Danazol

Bu ilaçla tecrübe sınırlıdır. Glukokortikoidle birlikte kullanıldığında (başlangıçta), sonradan eklenmesine göre daha iyi etki gösterdiğini bildiren sınırlı çalışmalar vardır.

Siklosporin ve MMF

Siklosporin (5-10 mg başlangıç dozu 2x1) ve MMF çeşitli vakalarda başarılı olarak kullanılmıştır.

Alemtuzumab

Monoklonal anti-CD52 antikorudur. Tecrübe azdır. İmmunsupresyon ve fırsatçı enfeksiyonlara neden olabilir.

Vincristin

IVIG

Prednizon ve splenektomiye dirençli sadece bazı otoimmun hemolitik anemilerde etkilidir. Daha ciddi durumlarda başlangıç tedavisinin bir parçası da olabilir, ancak çok yüksek dozlar (1000 mg/gün, 5 gün) gerekebilir. Hastaların yalnız %40 kadarından yanıt alınabilir ve bunlarda da 3 haftada bir tekrarlayan dozlar verilmezse etki geçicidir.

ERİTROSİT TRANSFÜZYONU

Transfüzyon öncesi hastaların allo-antikorlara sahip olup olmadıkları bakılmalıdır. Gebelik ve önceki transfüzyonlar sonrası allo-antikorlar gelişmiş olabilir ki bu da majör transfüzyon reaksiyonu gelişimine yol açabilir. Ancak bu zaman kaybına neden oluyorsa uğraşılmamalıdır.

“Hiçbir otoimmun hemolitik anemili hasta kan transfüzyonuna ulaşmadaki zorluklar nedeniyle ölmemelidir”.

Tecrübeler göstermektedir ki, aslında birçok hasta serolojik olarak uyumsuz eritrositleri bile tolere edebilmektedir. Bu bağlamda kan bankası personeliyle ilişkiler de hayati önemdedir.

DİĞER HASTALIKLAR

KLL, anjioblastik T cell lenfoma ya da allopürinolle tedavi edilen lenfomalarda da Coombs pozitif hemolitik anemi görülebilir.

Lenfomaya sekonder hemolitik anemilerdeki tedavi de genellikle benzer şekildedir, ancak daha yaşlı hastalardır, daha fazla komorbidite ve artmış enfeksiyon riski dolayısıyla prognoz daha kötüdür.

KLL ve otoimmun hemolitik anemisi olanlarda Rituximab ve bendamustinle başarılı tedaviler bildirilmiştir.

Splenik marjinal zone lenfomadaki otoimmun hemolitik anemisi splenektomi etkim olabilir.

Evans sendromu;

Coombs pozitif otoimmun hemolitik anemi ve immun trombositopeni (ITP) birlikteliğini tanımlar. Bazı hastalarda sıklığı az olmakla birlikte otoimmun nötropeni de vardır. Hemolize neden olan antikorlarla trombosit destrüksiyonu yapan otoantikorlar biribirinden farklıdırlar. Eritrosit harabiyeti yapan antikorlar genellikle Rh kan grubunun baz protein kısmına yönelikken, trombosit harabiyeti yapanlar sıklıkla GPIIb/IIIa’ya yönelik antikorlardır.

Birçok vakada Evans sendromunun nedeni idioğatik olarak kalırken, hastaların yaklaşık yarısında ise, enfeksiyon (HCV, HIV gibi), SLE, lenfoproliferatif hastalıklar, common variable immün yetmezlik ve otoimmun lenfoproliferatif sendrom, allojenik KİT gibi altta yatan sebepler bulunabilir.