METHEMOGLOBİNEMİ TANI VE TEDAVİSİ

Hemoglobindeki (F⁺⁺) ferröz durumdaki demirin ,(F⁺⁺⁺) ferik demir durumuna oksidize döndüğü bir durumdur. (F⁺⁺⁺) durumdaki hem’ler oksijen bağlayamaz. Bağlayamadığı gibi mevcut (F⁺⁺) durumdaki hem’lerin oksijene olan affinitesi oksijen disosiasyon eğrisi sola kayar. Yani dokuya oksijeni bırakmak istemez.

Normal insanlarda günde%0,3-0,5 gibi düşük bir oranda hemoglobinin methemoglobine oto-oksidasyonu olur.  Oluşan methemoglobinin hemoglobine redüksiyonu için iki yolak vardır: 

• Sitokrom b5 redüktaz (b5R) tarafından katalizlenen NADP-bağımlı mekanizma fizyolojik olarak önemli olan yegane yolaktır,
• Alternatif yolak ise Heksoz monofosfat yolunda G6PD tarafından üretilen NADPH’yı utilize eder.  Normalde eritrosit üzerinde NADPH methemoglobin redüktaz ile etkileşecek elektron taşıyıcısı yoktur. Dışarıdan verilen metilen mavisi ve riboflavin gibi elektron alıcıları bu alternatif yolağın aktivasyonu için gereklidirler. Fizyolojik olarak önemli aktivitesi olmayan bu yolak, methemoglobinemi tedavisinde önemlidir.

ETİYOLOJİ

Konjenital nedenler

•  Sitokrom b5 redüktaz eksikliği: herediter methemoglobineminin birçoğu O.R. geçişlidir ve sitokrom b5R’ın  homozigot ya da bileşik heterozigot eksikliğine bağlı olarak gelişmektedir.
• Hemoglobin M hastalığı: O.D. geçişlidir. Alfa, beta ya da nadiren gama globin gen mutasyonlarına bağlı oluşabilir. Mutasyonların çoğunda hem paketinde proksimal veya distalde bulunan histidinle tirozinin yer değişimi olmaktadır. Bu da (F⁺⁺⁺)-fenolat kompleksinin oluşumuna neden olur ki, hem’in (F⁺⁺)’ye indirgenmesi konusunda direnç oluşur. Sonuçta yaşam boyu methemoglobinemi oluşur.  Şu an için etkin bir tedavisi yoktur. Metilen mavisi faydalı değildir.
• Sitokrom b5 eksikliği: konjenital methemoglobineminin en nadir nedenidir ve ancak bir veya iki ailede tanımlanmıştır.

Kazanılmış nedenler

Methemoglobinemilerin çoğunluğu kazanılmış nedenlere bağlıdır. İlaç overdose’ları, zehirlenmeler, hatta bazen de normal dozlar, özellikle de eritrosit sitokrom b5 redüktaz’ın parsiyel  eksikliği olan kişilerde methemoglobinemi nedeni olabilir. İnfantlar ve prematür infantların eritrosit sitokrom b5 redüktaz düzeyleri normalin ancak %50-60’ı kadar olduğundan, özellikle duyarlı olabilirler.

§  İlaçlar: DAPSON, BENZOKAİN %20 sprey(sprey içindeki bir solventten vs kaynaklanıyor olabilir), İNHALE NİTRİK OKSİT (normal dozlarda methemoglobinemi çok mutad değildir), ANİLİN VE DERİVELERİ,

KLİNİK

Konjenital  methemoglobinemik hastaların çoğunluğu asemptomatiktir.

Tip 1 hastalık: Konjenital methemoglobinemili hastaların çoğunluğu tip 1 hastalığa sahiptir. Bu tipte fonksiyonel sitokrom b5R eksikliği eritrositlere sınırlıdır ve tek semptom ve bulgu siyanozdur.

Tip 2 hastalık: Enzimatik konjenital methemoglobinemili hastaların yaklaşık %10-15’ini oluşturur. Sitokrom b5R eksikliği tüm hücrelerde vardır. Siyanoza ilave olarak ciddi gelişim anormallikleri mevcuttur. Etkilenen infantların çoğu ilk sene içerisinde ölürler.

Kazanılmış methemoglobinemi tipik olarak spesifik ajanların alımıyla ortaya çıkmaktadır. Erken semptom olarak deri, dudak ve tırnak yataklarında soluk, gri veya mavi değişim, baş dönmesi, baş ağrısı, taşikardi, halsizlik, dispne ve letarji görülür. Yüksek methemoglobin düzeyleri söz konusu olduğunda solunum depresyonu, algılamada bozukluklar, koma, şok, nöbetler ve ölüm meydana gelebilir. Zeminde var olan anemi, kalp hastalığı ve AC hastalığı gibi durumlar methemoglobin toksisitesini arttırabilirler.

Siyanoz, mutlak methemoglobin düzeyinin 1,5 g/dL (%8-12, ayrıca toplam hemoglobinin %20-30’u) olduğu durumlarda gözlemlenir. Bu durum, hipoksiye bağlı siyanozdaki durumun tersine bir durumdur.  Hipoksiye bağlı siyanozda unsature hemoglobin %5’i aştığında ortaya çıkar.

Methemoglobinemi seviyesi > %50 olduğunda yaşamı tehdit eder; > %70 olduğunda ise ölümcül olabilir.

Endoskopik işlemlerde gelişen siyanozun bir nedeninin de, kullanılan Topikal anestetiklere (benzokain, lidokain, prilokain) bağlı gelişen kazanılmış methemoglobinemi olabileceği akılda tutulmalıdır.

TANI

Verilen ajanı takiben ani başlayan siyanoz, oksijen verilmesiyle toparlamayan hipoksik semptomlar, kanda değişik renk durumlarında akla gelir.

Hesaplanan arteriyel P_aO₂ normal olduğunda var olan siyanoz durumunda akla gelmelidir. P_aO₂  yüksek methomoglobin konsantrasyonlarında bile normal olabileceğinden kan gazı ölçümleri aldatıcı olabilir.

Methemoglobinemi seviyesini ölçmede kullanılan standart method ko-oksimetredir ancak metilen mavisi gibi diğer pigmentlerin varlığında yanlış pozitiflik olabilir. Bu durumda spesifik Evelyn-Mallory metodu ile doğrulama yapılmalıdır.

Sitokrom b5R eksikliğini HbM hastalığından ayırmak için hastadan alınan kan Metilen mavisiyle inkübe edilir. Düzeliyorsa HgM değildir.

Methemoglobinemi varlığında pulse oksimetre kullanımından kaçınılmalıdır, hata verme olasılığı yüksektir.

TEDAVİ

Tip 1 ve Tip2 sitokrom b5R eksikliklerinde sadece kozmetik nedenlerle tedavi endikedir.  Tedavi seçenekleri Metilen Mavisi (100-300 mg/gün, oral) veya askorbik asiti (300-1000 mg/gün, oral, bölünmüş dozlarda) içerir. Riboflavin de seçenekler içerisinde yer alıyorsa da klinik deneyim azdır.

Metilen mavisi de, askorbik asit de siyanozu azaltıyor olmalarına rağmen tip 2 hastalıkta nörolojik semptomlara etkili değildir.

Kazanılmış methemoglobinemide, eğer methemoglobin düzeyi <%20 ise neden olan ilacın kesilmesi yeterlidir. Daha ciddi durumlarda YBÜ gerekebilir, kan transfüzyonu (şok durumunda) ve hiperbarik oksijen tedavisi faydalı olabilir.

Eğer methemoglobin düzeyi >%20 ise acil spesifik tedavi (Metilen Mavisi veya askorbik asit) gerekir.

Bilinen G6PD eksikliği olan hastalara metilen mavisi verilmemelidir. Hem faydasız kalır, hem de hemolizi indükleyebilir. Bu hastalarda verilebilecek tedavi orta düzeyleri geçmeyen askorbik asit olabilir.

Simetidin, N-hidroksilasyonun selektif bir inhibitörüdür ve dapsona toleransı arttırabilen bir ajan olarak kullanılabilir. Uzun kullanımda methomoglobin düzeyini %25’den fazla azaltabilir. Akut tedavide yeri yoktur.

HgM hastalığı için etkin bir tedavi seçeneği henüz yoktur.