İzleyiciler

26 Mart 2017 Pazar

KLASİK HODGKİNG LENFOMANIN EPİDEMİYOLOJİK, PATOLOJİK ÖZELLİKLERİ VE TANISI

Hodgking Lenfoma (HL), B hücrelerinin post-germinal merkezinden kaynaklanır. Klasik HL ve nodüler lenfosit predominant HL diye iki kısımda incelenir.


HL, tüm lenfomaların %10’unu ve tüm kanserlerin yaklaşık %0,6’sını oluşturur.
20 yaşında ve >65 yaşında olmak üzere iki pik yapar. Ancak hastaların çoğunluğu 20 yaş civarı erkeklerdir. Hafif bir erkek baskınlığı vardır.
Amerika ve Avrupa baz alındığında en sık tip Nodüler Sklerozan tip olarak görülür (%70). Miks sellüler tip (%20-25), lenfositten zengin tip (%5), lenfosit fakir tip (%1)
Yüksek sosyoekonomik düzey, küçük aile toplulukları, yüksek eğitim düzeyi HL gelişimiyle ilişkili olarak görülmektedir. Bu faktörler Nodüler Sklerozan tip için spesifik gibi görünmektedir. Buna karşılık miks sellüler tip HL’ da sosyoekonomik düzeyle ters yönde bir ilişki dikkat çekmektedir. Ekonomik olarak tuzu kuru popülâsyonlar içerisinde sosyoekonomik düzeyi düşük gruplarda Miks sellüler HL ve lenfositten fakir tip HL daha sıktır.
EBV nedenli Enfeksiyöz mononükleozun artmış HL riskiyle ilişkili olduğu görünümü vardır.
Suçiçeği, kızamık, kabakulak, kızamıkçık ve boğmaca gibi çocukluk çağı hastalıklarıyla HL riskiyle negatif yönde bir ilişki göstermektedir.
Emzirmenin koruyucu olduğuna dair çalışmalar vardır.
İmmünsüprese hastada insidans artmıştır. Yinede NHL gibi çarpıcı oranlar yoktur. Ayrıca immünspresyondan sonra gelişme zamanında da farlılıklar vardır. Örneğin solid organ transplantasyonunu ya da hematopoietik kök hücre naklini takiben HL 4 yıldan sonra pik yaparken, NHL ilk yıl içerisinde daha fazla görülür.
Ayrıca NHL belirgin immünsüpresyonla ilişkilidir. HL ise normal CD4 sayıları ve aşikâr immün yetmezlik belirtileri olmadan çıkar.
HİV’li hastalarda HL gelişme riski 5-25 kat artmıştır.
HIV zemininde gelişen HL’ların neredeyse tamamı EBV (+)’tir ve normal şartlarda nadir olan lenfositten fakir tip HL alt tipine mensupturlar.
Nodüler lenfosit predominant tip HİV enfeksiyonuyla ilişkili olarak bulunmamıştır.

Otoimmün hastalık öyküsüne sahip olan hastalar (RA, SLE) artmış HL riskine sahiptirler. Komorbiditelere bağlı zorlayıcı tedavi biçimlerine ve de tedavi sonrası geç toksisitelere maruz kalabilirler. Otoimmün aile öyküsünün de (sarkoidoz, ülseratif kolit) artmış HL riskiyle ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar vardır.
Yakın akrabalarda 3-5 kat daha fazla risk vardır. Genç yaşlardaki kardeşlerde bu risk (6-7 kat) daha da fazladır. Tek yumurta ikizlerinde risk 50-100 kata kadar çıkar.
HLA-A1 ve daha az olarak da HLA-B5, HLA-B8 ve HLA-B18’le ilişki görülebilir.
Hastalar genellikle servikal bölgede ağrısız LAP’la gelirler.
Nodüler Sklerozan tip HL
Tipik olarak neoplastik hücrelerin çoğunluğunu, nodüllerin merkezinde agregatlar yapabilen laküner hücreler oluşturur. Reed-Sternberg (RS) hücreleri nadirdir.
İnflamasyonda genellikle eozinofiller, histiyositler ve nötrofiller de vardır. Nekroz alanları da mevcut olabilir.
Miks sellüler tip HL
Lenfositten zengin tip HL
Tanısal RS hücreleri vardır ama mononükleer hodgking hücreleri ve zaman zaman da lenfositik ve histiyositik (L&H) hücreler de denilen hücreler de görülebilir.
Arka plandaki infiltrasyon lenfosit dominanttır.
İmmünfenotipleme
Klasik HL ile nodüler lenfosit predominant HL ayrımında ve HL ile diğer lenfoma subtiplerinin ayrımında neoplastik hücrelerin immünfenotiplemesi oldukça yararlıdır.
Klasik HL’da RS hücreleri tipik olarak CD15 (%85) ve CD30 (%100) eksprese ederler ve genellikle pan-B (CD19, CD20 ve CD79a) ve pan-T (CD3, CD7) antijenlerinin global üretiminde başarısız kalırlar.   
Bununla beraber, B hücre gelişmesinde önemli regülatör görevi olan bir transkripsiyon faktörü olan PAX-5/BSAP olguların yaklaşık %95’inde zayıf pozitiftir. Bu da değişik T hücreli lenfomalarla klasik HL’nın ayrımında faydalıdır. Ek olarak, birçok HL olgusunda RS hücrelerinin bir kısmında B hücre antijeni ekspresyonu olur (CD79a’ya nazaran CD20 daha fazla olmak üzere). B hücre antijeni sentezi yoğunluğu değişkendir ve her hücrede olmaz.
HL subtiplerine bakıldığında CD20 sentezi lenfositten zengin tipte daha sıktır. RS hücrelerinde CD4 gibi tekli T antijenlerinin sentezi görülebilirse de, çoklu T antijen sentezi nadirdir. T hücre antijeni taşıyan HL’larda survey taşımayanlara daha hayat beklentisine sahiptirler.
RS hücreleri CD15 ve CD30 yanında HLA-DR, ICAM-1, Fascin, CD95 (apo-1/fas), TRAF1 ve hem CD40 hem de CD86.
RS hücrelerini çevreleyen hücreler CD28 ve CD86 eksprese ederler. Klasik HL’nın RS hücreleri sıklıkla, bir immün checkpoint inhibitörü olan PD-L1/PD-1 eksprese ederler, bu da HL’lı hastalarda PD-L1/PD-1 sinyal yolu inhibitörlerinin kullanılmasına dayanak oluşturur.
Klasik HL’da, NLPHL’nın aksine, RS hücrelerinde folikül merkezi B hücrelerinde nükleer BCL-6 protein yoktur ve bir plazma hücresi ilişkili protein olan CD138 eksprese ederler. (Tablo.1)
EBV pozitif hastalarda tümör hücreleri EBV latent membran protein (LMP)-1 eksprese ederler, ancak Ebstein-Barr nükleer antijen (EBNA)-2 eksprese etmezler.
Genetik özellikler
·         Ig ve TCR (T hücre reseptörü) gen yeniden düzenlenmeleri (rearragement),
·         Sitogenetik anormallikler: birçok olguda B hücreli lenfomalar için tipik olan 14q anormallikleri vardır, ancak t(14;18) nadiren olur.
BCL-2 rearrangement’ı gösterilse de bu, RS hücreleri içerisinde oluyor gibi durmamaktadır.
·         EBV: nodüler sklerozan tip HL’da nadiren tespit edilir. Oysa lenfositten zengin tipte %40, miks sellüler tipte %70 ve lenfositten fakir tipte neredeyse %100 tespit edilir.
·         Moleküler genetik: Klasik HL’nın RS hücrelerinde %44’e varan oranlarda, NF-kappaB’nin negatif bir düzenleyicisi olan  A20’yi kodlayan TNFAIP geninde inaktive edici mutasyonlar bildirilmiştir. Daha az oranlarda ise TRAF3 veMAP3K14 mutasyonları bildirilmiştir.
Tanı
Klasik HL tipik olarak CD15 ve CD30, BSAP/PAX5 ve variable olarak da CD20 eksprese etmektedir. Klasik HL CD3 veya CD45 eksprese ermez. Hastada CD15 tespit edilememesi hastaya HL tanısı konulması için bir engel değildir. Ama CD15 ve CD30 yok, diğer taraftan da CD20 ekspresyonu varsa tanı gözden geçirilmelidir.